Назад
Впервые ученые из Немецкого онкологического консорциума (DKTK) в Эссене/Дюссельдорфе обнаружили стволовые клетки кроветворной системы в глиобластомах, самой агрессивной форме опухоли мозга.
Эти стволовые клетки кроветворной системы способствуют делению раковых клеток и в то же время подавляют иммунный ответ против опухоли. Это удивительное открытие может открыть новые возможности для разработки более эффективной иммунотерапии против этих злокачественных опухолей мозга.
DKTK - это консорциум, созданный на базе Немецкого центра исследования рака (DKFZ) в Гейдельберге, который имеет долгосрочные партнерские отношения со специализированными онкологическими центрами в университетах по всей Германии.
Глиобластомы являются наиболее распространенной опасной опухолью мозга у взрослых; они диффузно прорастают в здоровую ткань мозга и поэтому их практически невозможно полностью удалить хирургическим путем. Они не поддаются комбинации хирургического вмешательства, радиотерапии и химиотерапии и обычно продолжают бесконтрольно расти. Даже иммунотерапия, которая в некоторых случаях дает хорошие результаты при других видах рака, до сих пор не оказала никакого эффекта на эти злокачественные опухоли мозга.
"Глиобластомы, очевидно, создают среду, которая активно подавляет иммунный ответ", - объясняет Бьорн Шеффлер, профессор трансляционной онкологии DKTK в Западногерманском опухолевом центре в Эссене. "Они производят иммуносупрессивные мессенджеры, и в непосредственном окружении опухолей мы находим определенные типы иммунных клеток, которые специфически подавляют иммунную защиту".
Ранее исследователям не были известны подробности о разнообразии иммунных клеток в микроокружении глиобластомы. Однако Шеффлер и его коллеги поняли, что точное знание клеточного состава глиобластомы необходимо для того, чтобы иметь возможность преодолеть связанную с опухолью иммуносупрессию с помощью соответствующих методов лечения.
При исследовании образцов тканей 217 глиобластом, 86 астроцитом II и III степени по классификации ВОЗ и 17 образцов здоровой ткани мозга исследователи DKTK использовали компьютерный транскрипционный анализ для составления профилей клеточного состава. Образцы тканей были взяты непосредственно из границ резекции - там, где встречаются оставшиеся опухолевые клетки и иммунные клетки.
Исследователи смогли различить сигналы от 43 типов клеток, включая 26 различных типов иммунных клеток. К своему большому удивлению, исследователи обнаружили стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники во всех образцах злокачественных опухолей, в то время как этот тип клеток не был обнаружен в образцах здоровых тканей. "Стволовые клетки крови находятся в костном мозге, откуда они снабжают организм всеми видами зрелых клеток крови - очевидно, включая все различные типы иммунных клеток. Стволовые клетки крови самой опухоли мозга до сих пор не были описаны", - отметила ведущий автор исследования Селия Доберсальске.
Еще более удивительным наблюдением стало то, что эти стволовые клетки крови, похоже, обладают фатальными свойствами: они подавляют иммунную систему и в то же время стимулируют рост опухоли. Когда исследователи культивировали опухолеассоциированные стволовые клетки крови в одной чашке Петри с клетками глиобластомы, деление раковых клеток усилилось. В то же время клетки вырабатывали на своей поверхности большое количество молекулы PD-L1, известной как "иммунный тормоз".
Органоиды опухоли - крошечные опухоли, выращенные в чашке Петри из клеток опухоли мозга отдельных пациентов - тоже реагировали на стволовые клетки крови. В присутствии этих клеток раковые клетки образовывали сеть клеточных отростков, соединяющих их. Всего несколько лет назад ученые из DKFZ и Университетской клиники Гейдельберга обнаружили, что клетки глиобластомы общаются с помощью этих связей и таким образом могут защищаться от повреждений, связанных с лечением.
Все эти наблюдения позволили предположить, что стволовые клетки крови, обнаруженные в глиобластомах, оказывают негативное влияние на течение болезни. Это было подтверждено в исследовании 159 пациентов с глиобластомой, по которым имелись данные о клиническом течении заболевания. В этой группе пациентов постоянно наблюдалось, что
чем больше стволовых клеток крови содержала опухоль, тем больше выделялось иммуносупрессивных мессенджеров и тем больше иммуносупрессивных маркеров формировали раковые клетки - и тем ниже была общая выживаемость пациентов.
Для более детального изучения стволовых клеток крови опухолей мозга авторы совместно с отделением нейрохирургии университетской клиники Эссена извлекли отдельные клетки из свежих тканей пациента. Используя секвенирование экспрессии генов в 660 единичных клетках, исследователи составили профиль и сравнили его с клетками из здорового костного мозга и крови. Анализ этих данных позволил выдвинуть несколько новых конкретных предложений о том, как можно сделать эту популяцию клеток, способствующих развитию опухоли, безвредной.
Из исследовательских отчетов уже было известно, что стволовые клетки крови в костном мозге имеют тенденцию созревать в иммуносупрессивные типы клеток в процессе дифференцировки при раке. Оказывается, что они запрограммированы на это опухолью. Эксперт и соавтор работы Игорь Цима подозревает, что аналогичное явление может быть причиной наблюдаемых в глиобластоме стволовых клеток крови: "Теперь мы видим возможность вмешаться в процесс дифференцировки стволовых клеток крови, связанных с глиомой, например, с помощью определенных клеточных мессенджеров, и тем самым предотвратить блокирование иммунной системы в результате развития опухоли. Тогда иммунотерапия будет иметь больше шансов быть эффективной против глиобластом".
I-Na Lu et al. Опухоль-ассоциированные гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки положительно связаны с прогрессированием глиобластомы (аннотация).
Опухоли головного мозга обычно иммуносупрессивны и рефрактерны к иммунотерапии по причинам, которые остаются малоизученными. Непредвзятое профилирование типов иммунных клеток в микроокружении опухоли может выявить иммунологические сети, влияющие на терапию и течение заболевания. В данном исследовании мы выявили и подтвердили присутствие гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (HSPCs) в тканях глиобластомы. Кроме того, мы демонстрируем положительную связь опухолеассоциированных HSPC со злокачественными и иммуносупрессивными фенотипами.
По сравнению с медуллярным кроветворным компартментом, опухолеассоциированные HSPC содержат большую долю иммунофенотипически и транскриптомно незрелых, CD38-клеток, таких как гемопоэтические стволовые клетки и мультипотентные предшественники, экспрессируют гены, связанные с прогрессией глиобластомы, и демонстрируют признаки активных фаз клеточного цикла. При культивировании ex vivo опухолеассоциированные HSPC образуют миелоидные колонии, что свидетельствует о потенциальном миелопоэзе in situ. В экспериментальных моделях HSPC способствуют пролиферации опухолевых клеток, экспрессии иммунной контрольной точки PD-L1 и секреции способствующих развитию опухоли цитокинов, таких как IL-6, IL-8 и CCL2, что указывает на одновременную поддержку как злокачественной опухоли, так и иммуносупрессии.
У пациентов количество опухоль-ассоциированных HSPC в опухолевых тканях является прогностически важным для выживания пациентов и коррелирует с иммуносупрессивными фенотипами. Эти результаты позволяют выявить важный элемент в сложном ландшафте глиобластомы, который может служить мишенью для иммунотерапии опухолей мозга.
Еще статьи о новых исследованиях глиобластомы здесь и здесь.
