Назад
Новые биомаркеры, предсказывающие ремиссию ВИЧ после прекращения антиретровирусной терапии (АРТ), имеют решающее значение для разработки новых терапевтических стратегий, позволяющих достичь контроля над инфекцией без АРТ - состояния, определяемого как функциональное излечение.
Эти биомаркеры также могут дать важные сведения о биологических механизмах, контролирующих репликацию ВИЧ после прекращения терапии, и помочь в разработке новых стратегий лечения ВИЧ. Исследователи из Института Вистар выявили метаболические и гликомические признаки в крови редкой популяции ВИЧ-инфицированных людей, которые могут естественным образом поддерживать вирусную супрессию после прекращения АРТ, так называемых пост-терапевтических контролеров. Эти результаты были опубликованы в журнале Nature Communications и указывают на новые неинвазивные биомаркеры для прогнозирования вероятности и продолжительности ремиссии ВИЧ после прекращения лечения.
Клинические испытания предназначены для тестирования новых терапевтических вмешательств, направленных на эрадикацию ВИЧ-инфекции. В этих испытаниях участники должны пройти аналитический перерыв в лечении (ATI), чтобы исследователи могли оценить свои стратегии в отсутствие ограничивающего влияния АРТ. Во время АРТ ВИЧ остается недетектируемым, однако в подавляющем большинстве случаев вирусная нагрузка повышается в течение нескольких дней или недель после прекращения АРТ и требует тщательного мониторинга. В настоящее время не существует простых, неинвазивных методов мониторинга вирусного рецидива после ATI. Поэтому срочно необходимы биомаркеры для повышения безопасности ATI путем прогнозирования того, как долго пациент может не получать АРТ, и они будут иметь решающее значение для понимания механизмов вирусного контроля после АРТ.
"Мы проанализировали один из самых больших массивов образцов, когда-либо изученных у пост-терапевтических контролеров, у которых не происходит вирусного рецидива после прекращения АРТ", - сказал Мохамед Абдель-Мохсен, возглавлявший исследование. Это состояние встречается крайне редко и дает очень важное представление о том, как выглядит функциональное излечение ВИЧ". Анализируя кровь этих людей, мы выявили перспективные биомаркеры, которые могут ускорить будущие испытания и методы лечения ВИЧ. Эти биомаркеры также дают нам представление о том, как пост-терапевтические контролеры сдерживают инфекцию и как мы можем разработать новые стратегии лечения ВИЧ, чтобы воспроизвести этот многообещающий фенотип у миллионов ВИЧ-инфицированных людей во всем мире".
В исследовании использовались образцы крови двух когорт пациентов, участвовавших в предыдущих клинических испытаниях: группа из 24 ВИЧ-инфицированных, которые прошли открытую (open-ended) АТИ без одновременного применения иммунорегуляторных препаратов (Филадельфийская когорта), и группа из 74 человек из шести клинических исследований AIDS Clinical Trial Group (ACTG), в которых оценивались различные вакцины и иммунотерапия. Важно отметить, что в эту когорту вошли все 27 участников этих исследований, которые были определены как пост-терапевтические контролеры, и 47 неконтролеров из тех же исследований.
Исследователи проанализировали образцы крови, взятые незадолго до ATI, на наличие и количество определенных метаболитов и гликопротеинов. Метаболиты и гликопротеины выделяются или высвобождаются из различных тканей и попадают в кровоток, поэтому их количество и химические характеристики могут отражать общее состояние нескольких органов, что делает их отличными кандидатами для обнаружения биомаркеров.
Сначала специалисты провели метаболомный анализ образцов из Филадельфийской когорты и выявили набор метаболитов, связанных с воспалением, уровни которых до АТI ассоциировались с временем до вирусного рецидива. Эти наблюдения были подтверждены в анализах реактивации вируса in vitro. Затем они расширили метаболомный анализ на более крупную когорту, включив также гликомические исследования для измерения уровня белков, связанных с сахаром. Поскольку в эту когорту вошли контролеры и неконтролеры, Мохсен и его коллеги смогли подтвердить свои наблюдения, сравнив эти две группы.
Используя алгоритмы машинного обучения, они объединили выявленные биомаркеры и создали две модели для прогнозирования вероятности и времени вирусного рецидива с точностью 95% и 74% соответственно.
"Все большее число исследований применяет методы метаболомики и гликомики для объективного обнаружения биомаркеров, связанных с клиническими состояниями", - говорит Лейла Гирон, первый автор исследования. "Мы одни из первых применили эту стратегию в контексте ATI для анализа двух тщательно отобранных и хорошо охарактеризованных групп людей, включая редкую популяцию пост-терапевтических контролеров".
В целом, данное исследование позволило выявить потенциальные биомаркеры, связанные с контролем ВИЧ после АРТ, и может внести значительный вклад как в исследования по лечению ВИЧ, так и в открытие новых биологических механизмов, лежащих в основе контроля вируса у людей, живущих с ВИЧ.
Leila B. Giron et al. Неинвазивные плазменные гликомические и метаболические биомаркеры контроля ВИЧ после лечения (аннотация).
Срочно необходимы неинвазивные биомаркеры, предсказывающие ремиссию ВИЧ после прерывания антиретровирусной терапии (АРТ). Такие биомаркеры могут повысить безопасность аналитического прерывания лечения (ATI) и дать механистическое представление о механизмах хозяина, участвующих в контроле ВИЧ после АРТ. В данном отчете мы сообщаем о гликомических и метаболических сигнатурах плазмы крови, определяющих время до вирусной ремиссии и вероятность вирусной ремиссии, используя образцы из двух независимых когорт.
Эти образцы включали большое количество пост-терапевтических контролеров - редкой популяции, демонстрирующей устойчивую вирусологическую супрессию после прекращения АРТ. Эти признаки оставались значимыми после корректировки на основные демографические и клинические факторы. Мы также сообщаем о механической связи между некоторыми из этих биомаркеров и реактивацией латентности ВИЧ и/или миелоидным воспалением in vitro. Наконец, алгоритмы машинного обучения, основанные на выбранных наборах этих биомаркеров, предсказывают время до вирусной ремиссии с 74%-ной точностью и вероятность вирусной ремиссии с 97,5%-ной точностью.
Таким образом, мы сообщаем о неинвазивных биомаркерах плазмы крови, имеющих потенциальное функциональное значение, которые предсказывают продолжительность и вероятность ремиссии ВИЧ после прекращения лечения.
