Назад
Наиболее полное на сегодняшний день исследование лимфомы Ходжкина позволило получить удивительные сведения о том, что опухолевые клетки делают, чтобы выжить.
Исследователи из Института Wellcome Sanger обнаружили, что раковые клетки используют сигналы для привлечения определенных типов иммунных клеток и дают им инструкции не атаковать.
Исследование, опубликованное в журнале Blood, также показало, что высокая концентрация этих клеточных кластеров в имеющихся образцах предсказывает неудачу химиотерапии. Эти знания могут быть использованы для ускорения развития прецизионной медицины и выявления пациентов, которым могут помочь новейшие иммунные методы лечения, более эффективные в тех случаях, когда традиционные методы лечения не дали результатов.
Лимфома Ходжкина - это рак лимфатической системы, важной части иммунной системы человека, которая играет роль в борьбе с инфекциями и уничтожении аномальных клеток. Лимфома Ходжкина характеризуется наличием клеток Ходжкина/Рида-Штернберга - типа В-лимфоцитов, которые стали раковыми. Только в Великобритании ежегодно диагностируется около 2 100 случаев
лимфомы Ходжкина. Хотя большинство пациентов хорошо реагируют на химиотерапию, радиотерапию или их комбинацию, для некоторых эти методы лечения оказываются безуспешными. Хорошей новостью является то, что эти пациенты часто хорошо реагируют на новые методы лечения, такие как "ингибиторы иммунных контрольных точек", особенно блокаторы PD-1.
В новом исследовании ученые объединили несколько подходов для беспрецедентно подробного изучения иммунного микроокружения вокруг опухолей лимфомы Ходжкина. Было проведено секвенирование единичных клеток и получены пространственные транскриптомные данные из лимфомы Ходжкина и здоровых тканей лимфатических узлов, чтобы определить гены, экспрессируемые каждой клеткой, и их расположение по отношению к соседним. Эти данные были объединены с данными микроскопической визуализации биопсий лимфомы Ходжкина. Анализ данных единичных клеток показал, что раковые клетки были окружены скоплениями макрофагов, моноцитов и дендритных клеток cDC2. Данные визуализации показали, что эти клетки экспрессировали молекулы, которые подавляли их противоопухолевые способности.
"Это исследование - прекрасный пример того, как много информации мы можем получить из одного образца ткани. Объединив данные по единичным клеткам, пространственному транскриптому и гистологическим данным, мы смогли узнать, как именно лимфоме Ходжкина удается уклоняться от иммунного ответа. Этот подход можно рассматривать как своего рода дорожную карту для молекулярной патологии, которая может быть применена и к другим заболеваниям", - рассказал первый автор исследования Бен Стюарт.
Исследователи также отметили две различные "микросреды" вокруг раковых клеток, которые указывают на то, насколько успешным будет традиционное лечение. Высокая концентрация скоплений иммунных клеток вокруг раковых клеток предсказывала неудачу лечения, в то время как микросреда с высокой концентрацией стромальных клеток была связана с успехом терапии. Поскольку стромальные клетки указывают на то, что ткани были ранее восстановлены, возможно, иммунная система уже частично успешно боролась с заболеванием, а лечение помогло полностью уничтожить рак.
"Понимание того, как опухоли лимфомы Ходжкина преодолевают иммунный ответ организма, открывает новые возможности для лечения этого заболевания. Если бы мы могли определить, у каких пациентов, например, концентрация этих скоплений иммунных клеток вокруг опухоли выше, мы могли бы подбирать им оптимальное лечение, ограничивая воздействие химиотерапии на пациентов, у которых она с меньшей вероятностью окажется эффективной, и переходя непосредственно к иммунным методам лечения, которые имеют больше шансов", отметил Стюарт.
Клеточный обмен сообщениями, используемый раковыми клетками для манипулирования иммунными клетками, также является потенциальной мишенью для лекарственных препаратов. Нарушение этой сигнализации теоретически позволит иммунной системе реагировать должным образом и атаковать раковые клетки. "Подходы с использованием единичных клеток и пространственной транскриптоматики обеспечивают совершенно новый уровень детализации для изучения здоровья и заболеваний человека. В сочетании с другими типами данных можно получить невероятно точные сведения о том, что происходит в человеческом организме. Такая точность является ключевой, и я уверен, что со временем данные, которые мы получили в ходе этого исследования, окажут положительное влияние на лечение лимфомы Ходжкина", - сообщил Стюарт.
Stewart, B.J., et al. Пространственное и молекулярное профилирование сети мононуклеарных фагоцитов при классической лимфоме Ходжкина (аннотация).
Классическая лимфома Ходжкина (cHL) имеет богатый иммунный инфильтрат, который является неотъемлемым компонентом неопластического процесса. Злокачественные клетки Ходжкина-Рида-Штернберга (HRSC) создают иммуносупрессивное микроокружение за счет экспрессии регуляторных молекул, препятствующих активации Т-клеток. Также было продемонстрировано, что мононуклеарные фагоциты (MNPs), находящиеся рядом с HRSC, параллельно экспрессируют аналогичные регуляторные механизмы, и их присутствие в тканях ассоциируется с ухудшением исхода заболевания. MNP при cHL до сих пор идентифицировались с помощью небольшого числа канонических маркеров и обычно описываются как "опухоль-ассоциированные макрофаги". Организация сетей MNP и взаимодействие с HRSC остаются неизученными с высоким разрешением.
В данном исследовании мы определили глобальный состав иммунных клеток в лимфатических узлах с cHL и без лимфомы, объединив данные секвенирования РНК одиночных клеток, пространственной транскриптомики и мультиплексной иммунофлуоресценции. Мы обнаружили, что MNPs состоят из нескольких подмножеств моноцитов, макрофагов и дендритных клеток (DCs). Классические моноциты, макрофаги и обычные DC2 были обогащены вблизи HRSC, но плазмацитоидные DC и активированные DC были исключены. Неожиданно было обнаружено, что cDCs и моноциты экспрессировали иммунорегуляторные контрольные точки PD-L1, TIM-3 и триптофан-катаболизирующий белок IDO на том же уровне, что и макрофаги. Экспрессия этих молекул увеличивалась с возрастом. Мы также обнаружили, что классические моноциты являются важным сигнальным центром, потенциально контролирующим удержание cDC2 и ThExh посредством CCR1-, CCR4-, CCR5- и CXCR3-зависимой сигнализации. Обогащение сети cDC2-моноцитов-макрофагов в диагностических биопсиях связано с ранней неудачей лечения.
Эти результаты показывают непредвиденную сложность и пространственную поляризацию в составе MNP, что дополнительно демонстрирует их потенциальную роль в иммунном уклонении при cHL.
