Назад
Глиобластома - самая распространенная форма первичного рака мозга. Несмотря на агрессивное лечение, включающее операции, облучение и химиотерапию, это заболевание является одним из самых смертельных видов рака.
Открытие специфической терапевтической мишени, присутствующей только на клетках опухоли глиобластомы и не присутствующей на здоровых тканях, может привести к тому, что новые методы лечения будут срочно необходимы пациентам.
Исследовательская группа из Университета Вирджинии, возможно, нашла такую мишень. В июле они опубликовали статью в Nature Communications, описывающую их открытие нового онкогена при глиобластоме, называемого адвиллин (AVIL).
Выявление онкогенов, стимулирующих рост рака, имеет решающее значение для разработки новых методов лечения, однако обилие мутаций, которые не являются непосредственной движущей силой рака, усложняет задачу выявления генов истинного виновника.
В новом исследовании исследователи обнаружили ген AVIL, изучив раковые заболевания у детей. Развитие этих видов рака занимает меньше времени, чем развитие большинства взрослых раковых заболеваний, и, как следствие, у них меньше мутаций, что облегчает поиск более важных генов-драйверов.
Исследователи использовали вестерн-блот и иммуногистохимию для определения экспрессии белка AVIL в трех линиях клеток глиобластомы и 36 образцах человека. Они обнаружили, что экспрессия гена значительно выше в линиях клеток и образцах глиобластомы, чем в здоровых нормальных клетках мозга. Более высокие уровни экспрессии были подтверждены с помощью RT-PCR, секвенирования РНК и в базе данных с данными микрочипов 228 случаев глиобластомы. У пациентов с самым высоким уровнем АВИЛ в их опухолевых клетках был наихудший прогноз.
Затем исследователи проверили, является ли этот ген необходимым для роста опухоли и имеет ли подавление этого гена терапевтический потенциал.
Подавление (silencing - прим.ред.) гена AVIL в лабораторных культурах привело к гибели клеток в течение нескольких дней, в то время как подавление гена в здоровых клетках мозга не повлияло на их рост.
Затем исследователи изучали мышей путем внутричерепного введения им клеток глиобластомы. Тестовые образцы имели выключенный ген AVIL, в то время как контрольные клетки были без выключенных генов. В тестовых образцах рост опухоли был значительно медленнее, и мыши выжили до конца эксперимента. Все контрольные мыши заболели через 4-5 недель.
Кроме того, подавление AVIL в линии стволовых клеток глиобластомы также снижало миграцию in vitro, а подавление in vivo приводило к образованию гораздо меньших опухолей, чем у не подавленных контрольных образцов. Поскольку считается, что раковые стволовые клетки являются движущей силой роста опухоли и ее устойчивости к терапии, эти клетки, вероятно, являются наиболее критическими клетками, которые необходимо убить, чтобы искоренить опухоль. Эти результаты позволяют предположить, что это возможно, если нацелить AVIL на стволовые клетки.
Исследователи также изучили возможный механизм действия этого онкогена. AVIL является членом семейства виллин/гельсолин, которые являются известными актин-регулирующими белками. Используя колокализационную визуализацию и высокоскоростное ультрацентрифугирование, исследователи подтвердили, что AVIL связывается с актиновыми нитями, которые являются жизненно важными частями цитоскелета. Далее оценив эффект нокаута AVIL, они подтвердили, что AVIL необходим для движения цитоскелета.
Цитоскелет участвует во многих клеточных процессах. Он хорошо известен своей ролью в поддержании формы и размера клетки, но он также участвует в пролиферации, миграции и даже в некоторой транскрипционной регуляции. Поэтому он может играть важную роль в канцерогенезе.
Все эти выводы указывают на то, что АВИЛ является онкогеном, жизненно важным для развития глиобластомы. Поскольку для выживания глиобластомных клеток требуется экспрессия AVIL, этот тип опухоли может иметь онкогенную зависимость от AVIL. В этом процессе опухолевые клетки становятся полностью зависимыми от активности конкретного онкогена. Как только онкоген ингибируется, клетки теряют необходимую сигнализацию, что приводит к их гибели. Целевая терапия рака может использовать эту концепцию.
Приведет ли это к новому лечению, еще предстоит выяснить. Но эта новая цель может оказаться ахиллесовой пятой глиобластомы.
