Назад
Исследователи медицинского факультета Университета Британской Колумбии и Института исследований рака Британской Колумбии обнаружили слабость ключевого фермента, на который полагаются раковые клетки солидных опухолей для адаптации и выживания при низком уровне кислорода.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Advances, помогут исследователям разработать новые стратегии лечения для ограничения прогрессирования солидных раковых опухолей, которые представляют собой большинство типов опухолей. Солидные опухоли зависят от кровоснабжения, которое обеспечивает их рост кислородом и питательными веществами. По мере роста опухоли кровеносные сосуды не в состоянии обеспечить кислородом и питательными веществами все участки опухоли, что приводит к образованию зон с низким содержанием кислорода. Со временем такая низкокислородная среда приводит к накоплению кислоты внутри опухолевых клеток. Чтобы преодолеть этот стресс, клетки адаптируются, высвобождая ферменты, которые нейтрализуют кислотные условия окружающей среды, позволяя клеткам не только выжить, но и в конечном итоге стать более агрессивной формой опухоли, способной распространиться на другие органы. Один из таких ферментов называется карбоновая ангидраза IX (CAIX).
"Выживание раковых клеток зависит от фермента CAIX, что в конечном итоге делает его их "ахиллесовой пятой". Подавляя его активность, мы можем эффективно остановить рост клеток", - объясняет старший автор исследования Шукат Дедхар. Дедхар и его коллеги ранее идентифицировали уникальное соединение, известное как SLC-0111, которое в настоящее время оценивается в фазе 1 клинических испытаний, как мощный ингибитор фермента CAIX. Хотя доклинические модели рака груди, поджелудочной железы и мозга продемонстрировали эффективность этого соединения в подавлении роста и распространения опухоли, другие клеточные свойства снижают его эффективность.
В данном исследовании группа специалистов поставила перед собой задачу изучить эти клеточные свойства и выявить другие недостатки фермента CAIX с помощью мощного инструмента, известного как полногеномный синтетический летальный скрининг. Этот инструмент изучает генетику раковой клетки и систематически удаляет по одному гену за раз, чтобы определить, можно ли убить раковую клетку, удалив фермент CAIX вместе с другим специфическим геном. По словам Дедхара, результаты их исследования оказались удивительными и указывают на неожиданную роль белков и процессов, которые контролируют форму клеточной смерти, называемую ферроптозом. Эта форма клеточной смерти происходит, когда накапливается железо и ослабляет метаболизм опухоли и клеточные мембраны.
"Теперь мы знаем, что фермент CAIX блокирует гибель раковых клеток в результате ферроптоза",
- отмечает Дедхар. "Сочетание ингибиторов CAIX, включая SLC-0111, с соединениями, которые, как известно, вызывают ферроптоз, приводит к катастрофической гибели клеток и замедляет рост опухоли". В настоящее время ведется большая международная работа по поиску препаратов, способных вызывать ферроптоз. Данное исследование является важным шагом вперед в этом поиске.
Shawn C. Chafe et al. Широкогеномный синтетический летальный скрининг открывает новую ось CAIX-NFS1/xCT как уязвимое место в гипоксических солидных опухолях (аннотация).
Метаболические механизмы, участвующие в выживании опухолевых клеток в гипоксической нише, остаются неясными. Мы провели синтетический летальный CRISPR скрининг для выявления механизмов выживания, управляемых регулятором pH карбоновой ангидразы IX (CAIX), индуцируемой опухолевой гипоксией. Мы выявили сеть окислительно-восстановительного гомеостаза, содержащую фермент железо-серного кластера NFS1. Истощение NFS1 или блокирование доступности цист(е)ина путем ингибирования xCT, направленное на CAIX, усиливало ферроптоз и значительно подавляло рост опухоли. Подавление активности CAIX подкисляло внутриклеточный pH, увеличивало накопление клеточных реактивных форм кислорода и вызывало восприимчивость к изменениям в гомеостазе железа.
Механистически, ингибирование выработки бикарбоната CAIX или транспорта бикарбоната под действием натрия, направленное на xCT, снижало активацию аденозин-5′-монофосфат-активируемой протеинкиназы и увеличивало активацию ацетил-коэнзим А карбоксилазы 1. Таким образом, щелочной внутриклеточный рН играет критическую роль в подавлении ферроптоза, что может привести к разработке инновационных терапевтических стратегий для солидных опухолей с целью преодоления гипоксии и ацидоза, опосредованных опухолевой прогрессией и терапевтической резистентностью.
