Назад
Новое исследование раскрывает механизм цитокинового шторма во время коронавирусной инфекции.
На протяжении всей пандемии COVID-19 врачи отмечали, что у некоторых пациентов риск развития тяжелых заболеваний или смерти от коронавирусной инфекции особенно высок. Диабет 2 типа - заболевание, которым страдает более 10 % населения США - является одним из основных факторов риска тяжелого заболевания COVID-19. Новое исследование, проведенное в Университете штата Массачусетс, раскрывает причины этого и дает надежду на возможное лечение.
Виновником, по-видимому, является фермент под названием SETDB2. Этот же фермент был замешан в незаживающих и воспалённых ранах, встречающихся у людей с диабетом. Джеймс Мелвин и его коллеги решили найти возможную связь между ферментом и воспалением, которое они наблюдали воочию у пациентов COVID в отделении интенсивной терапии. Начав с мышиной модели коронавирусной инфекции, они обнаружили, что SETDB2 был снижен в макрофагах у инфицированных мышей с диабетом. Позже они увидели то же самое в макрофагах в крови людей с диабетом и тяжелой формой COVID-19.
"Мы думаем, что выяснили причину, по которой у этих пациентов развивается цитокиновый шторм", - считает Мелвин, результаты работы которого опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences. В мышиной и человеческой моделях, как отмечает Мелвин при снижении уровня SETDB2 воспаление усиливалось. Кроме того, они обнаружили, что механизм, известный как JAK1/STAT3, регулирует SETDB2 в макрофагах во время коронавирусной инфекции. В совокупности эти результаты указывают на потенциальный терапевтический путь. Предыдущие результаты, полученные в лаборатории, показали, что интерферон, цитокин, важный для вирусного иммунитета, увеличивает SETDB2 в ответ на заживление ран. В новом исследовании они обнаружили, что в сыворотке крови пациентов отделения интенсивной терапии с диабетом и тяжелой формой COVID-19 уровень интерферона-бета был снижен по сравнению с пациентами без диабета.
"Интерферон изучался на протяжении всей пандемии в качестве потенциальной терапии, при этом предпринимались попытки то повысить, то понизить уровень интерферона", - говорит Галлахер. "Мне кажется, что его эффективность в качестве терапии будет зависеть как от пациента, так и от времени". Чтобы проверить это, группа исследователей вводила интерферон бета зараженным коронавирусом мышам-диабетикам и увидела, что они смогли повысить уровень SETDB2 и снизить уровень воспалительных цитокинов. "Мы пытаемся выяснить, что контролирует SETDB2, который является своего рода главным регулятором многих воспалительных цитокинов, о которых вы слышали, что они повышены при COVID-19, таких как IL-1B, TNFalpha и IL-6", - объяснил Галлахер. "Если посмотреть на то, что контролирует SETDB2, то интерферон находится на самом верху, а JaK1 и STAT3 - в середине.
"Интерферон увеличивает оба фактора, что приводит к увеличению SETDB2 в виде каскада".
Это важно, добавляет он, поскольку идентификация этого механизма открывает другие потенциальные пути воздействия на фермент.
Мелвин и коллеги надеются, что результаты этого исследования послужат основой для текущих клинических испытаний интерферона или других нижележащих компонентов этого пути, включая эпигенетические мишени, для COVID-19. Их работа также подчеркивает необходимость понимания сроков и клеточной специфичности терапии и адаптации ее применения к основным заболеваниям пациентов, особенно пациентов с диабетом.
"Наше исследование показывает, что если мы сможем нацелить интерферон на пациентов с диабетом, особенно на ранних стадиях инфекции, это может иметь большое значение", - отмечает Мелвин.
William J. Melvin et al. Коронавирус вызывает опосредованное диабетическими макрофагами воспаление через SETDB2 (аннотация).
COVID-19 вызывает сильную, продолжительную воспалительную "цитокиновую бурю", которая способствует повышению тяжести заболевания и увеличению летальности, особенно у пациентов с диабетом 2 типа (T2D). Макрофаги являются ключевой популяцией клеток врожденного иммунитета, ответственной за цитокиновый шторм, который, как было показано при Т2Д, способствует избыточному воспалению в ответ на инфекцию. Используя периферические моноциты и сыворотки пациентов с SARS-CoV-2 и коронавирусом мышиного гепатита (MHV-A59) ( устоявшейся мышиной моделью SARS), мы определили, что коронавирус вызывает усиление Mφ-опосредованного воспалительного ответа из-за индуцированного коронавирусом снижения гистоновой метилтрансферазы SETDB2.
Снижение уровня SETDB2 при коронавирусной инфекции приводит к снижению репрессивного триметилирования лизина 9 гистона 3 (H3K9me3) на сайтах связывания NFkB на промоторах воспалительных генов, эффективно усиливая воспаление. Мφ, выделенные от мышей с миелоид-специфической делецией SETDB2, демонстрировали усиление патологического воспаления после коронавирусной инфекции. Кроме того, IFNβ напрямую регулирует SETDB2 в Mφs через JaK1/STAT3 сигнализацию, поскольку блокада этого пути изменяет SETDB2 и воспалительный ответ на коронавирусную инфекцию. Важно отметить, что потеря SETDB2 опосредует усиление воспалительного ответа в диабетических Мφ в ответ на коронавирусную инфекцию.
Лечение инфицированных коронавирусом диабетических Mφs IFNβ обратило вспять выработку воспалительных цитокинов через ап-регуляцию SETDB2/H3K9me3 на промоторах воспалительных генов. В совокупности эти результаты описывают потенциальный механизм усиления Mφ-опосредованного цитокинового шторма у пациентов с T2D в ответ на COVID-19 и предполагают, что терапевтическое воздействие на ось IFNβ/SETDB2 у пациентов с T2D может уменьшить патологическое воспаление, связанное с COVID-19.
