Назад
Низкий уровень тестостерона, по-видимому, защищает клетки почек у мышей от гибели.
Это открытие может объяснить, почему у женщин риск острого повреждения почек ниже, чем у мужчин. Томоказу Сума из Университета Дьюка отобрал образцы почек у восьми мышей - четырех самок и четырех самцов - и провел их генетическое секвенирование. Было выявлено 128 генов, которые по-разному экспрессировались у представителей обоих полов, и дальнейший анализ показал, что многие из этих генов связаны с определенным клеточным процессом под названием NRF2. Этот механизм, как известно, защищает от ферроптоза - формы клеточной смерти, которая является причиной острого почечного повреждения у людей, когда почки внезапно снижают свою работоспособность.
Чтобы выяснить, влияют ли половые гормоны на защиту, обеспечиваемую NRF2, исследователи в ходе отдельного эксперимента удалили яичники шести мышей-самок и семенники четырех мышей-самцов, чтобы у мышей было меньше эстрогена и меньше тестостерона, чем обычно. Через три-четыре недели они провели секвенирование генов животных и обнаружили, что у самок мышей гены, участвующие в работе NRF2, не были затронуты этой процедурой. Но у мышей-самцов экспрессия двух генов - GSTA4 и CBR1 - увеличилась в среднем более чем в пять раз по сравнению с мышами с тестикулами.
Это говорит о том, что тестостерон снижает процесс NRF2 у мышей-самцов, делая их более восприимчивыми к ферроптозу в почках и потенциально объясняя, почему у мужчин чаще случаются повреждения почек, утверждает Сума. Однако эстроген все же может играть определенную роль в половых различиях при заболеваниях почек. Другой эксперимент, проведенный командой, показал, что у самок мышей без яичников функция почек была хуже, чем у тех, у кого они были.
"Существует много различных механизмов, которые были изучены в отношении половых различий при остром повреждении почек, и все они кажутся правдоподобными", - говорит Джоэл Нойгартен из Медицинского центра Монтефиоре в Нью-Йорке. "И, вероятно, разница объясняется сочетанием различных факторов".
Shintaro Ide et al. Половые различия в устойчивости к ферроптозу лежат в основе полового диморфизма в повреждении и восстановлении почек (аннотация).
Как у людей, так и у мышей восстановление после острого повреждения почек происходит хуже у самцов, чем у самок.
В данном исследовании мы приводим доказательства того, что этот половой диморфизм обусловлен половыми различиями в ферроптозе - железозависимой регулируемой клеточной гибели, обусловленной перекисным окислением липидов. Используя генетические и транскриптомные подходы, мы сообщаем, что женский пол обеспечивает поразительную защиту от ферроптоза, который был экспериментально индуцирован в клетках проксимальных канальцев (ПТ) путем удаления глутатионпероксидазы 4 (Gpx4). Транскриптомный анализ транскриптомов отдельных клеток выявил антиоксидантный защитный путь, связанный с фактором NFE2 (NRF2), как механизм женской устойчивости к ферроптозу. Исследования генетического ингибирования и фармакологической активации показывают, что NRF2 контролирует судьбу и пластичность клеток ПТ путем регуляции ферроптоза. Важно отметить, что фармакологическая активация NRF2 защищает мужские клетки ПТ от ферроптоза и улучшает клеточную пластичность, как у женщин.
Наши данные указывают на NRF2 как на потенциальную терапевтическую мишень для предотвращения неудачного восстановления почек после острого почечного повреждения у обоих полов путем модуляции клеточной пластичности.
