Назад
Из-за высокоактивного метаболизма многие опухоли подвержены особому типу клеточной смерти - ферроптозу.
Тем не менее, раковым клеткам часто удается избежать этой участи. Ученые обнаружили новый механизм, с помощью которого нормальные и раковые клетки защищаются от ферроптоза. Знание этих молекулярных механизмов может дать новые отправные точки для лечения опухолей.
Клетка погибает от ферроптоза, когда свободные радикалы выходят из-под контроля и разрушают защитную клеточную мембрану в результате цепной реакции. Здоровые клетки периодически подвергаются воздействию окислительного стресса. Но раковые клетки особенно восприимчивы к ферроптозу из-за их высокоактивного метаболизма - однако многие злокачественные клетки избегают этой участи. Исследователи по всему миру ищут факторы, которые делают клетки восприимчивыми или устойчивыми к ферроптозу, чтобы потенциально воздействовать на этот тип клеточной смерти терапевтически. Исследователи под руководством Тобиаса Дика из Немецкого центра исследования рака обнаружили новый, неожиданный механизм, с помощью которого клетки защищают себя от ферроптоза.
Только недавно стало известно, что человеческие клетки могут производить так называемые персульфиды из серосодержащей аминокислоты цистеина. Эти небольшие молекулы характеризуются группой из двух атомов серы и одного атома водорода. Однако значение персульфидов внутри клетки оставалось неизвестным.
Дик обнаружил, что клетки увеличивают производство персульфидов, как только они испытывают стресс от воздействия радикалов и подвергаются риску ферроптотической гибели клеток. Это был первый признак того, что клетки пытаются защитить себя с помощью персульфидов. Исследовательская группа показала, что персульфиды эффективно подавляют повреждение мембран и ферроптоз, а также раскрыла принцип действия этих молекул: персульфиды оказались высокоэффективными утилизаторами радикалов. Они прерывают разрушительную цепную реакцию, которая угрожает целостности клеточной мембраны.
Действие персульфидов основано на необычном химическом механизме. Когда персульфид сталкивается со свободным радикалом, он принимает его радикальную структуру и сам становится радикалом. Но новый радикал ведет себя необычным образом. В отличие от других радикалов, он чрезвычайно инертен и не способен причинить вред. Он реагирует исключительно сам с собой и в последующей реакции снова образует персульфиды. Это означает, что персульфиды практически не расходуются на уничтожение свободных радикалов. Поэтому даже очень низкая концентрация персульфидов может эффективно уничтожить гораздо более высокую концентрацию радикалов, как с удивлением обнаружили исследователи.
Ученые также показали, что чувствительность клетки к ферроптозу зависит от определенных ферментов метаболизма серы, которые вырабатывают персульфиды. "Наши новые результаты могут открыть совершенно новые отправные точки для атаки на внутреннюю устойчивость раковых клеток, например, с помощью фармакологических ингибиторов ферментов, ответственных за производство персульфидов", - отмечает Дик.
Uladzimir Barayeu et al. Гидросульфиды ингибируют перекисное окисление липидов и ферроптоз путем удаления радикалов (аннотация).
Ферроптоз - это тип клеточной смерти, вызванной перекисным окислением липидов под действием радикалов, что приводит к повреждению и разрыву мембраны.
В данном исследовании мы показали, что ферментативно образующиеся виды сульфановой серы (S0), в частности, гидроперсульфиды, поглощают эндогенно образующиеся свободные радикалы и, таким образом, подавляют перекисное окисление липидов и ферроптоз. Предоставляя серу для биосинтеза S0, цистеин может поддерживать устойчивость к ферроптозу независимо от канонического пути GPX4.
Наши результаты позволяют предположить, что гидросульфиды завершают радикальные цепные реакции путем образования и саморекомбинации пертииловых радикалов. Автокаталитическая регенерация гидроперсульфидов может объяснить, почему низких микромолярных концентраций персульфидов достаточно для получения мощного цитопротекторного эффекта на фоне миллимолярных концентраций глутатиона. Мы предполагаем, что повышенный биосинтез S0 является адаптивным клеточным ответом на перекисное окисление липидов, вызванное радикалами, и потенциально представляет собой изначальную систему радикальной защиты.
