Назад
Группа исследователей сообщает о новой функции витамина К, который в основном известен своим значением для свертывания крови.
Ученые обнаружили, что полностью восстановленная форма витамина К действует как антиоксидант, эффективно подавляя ферроптотическую гибель клеток. Ферроптоз - это естественная форма клеточной смерти, в которой важную роль играет клеточное железо и которая характеризуется окислительным разрушением клеточных мембран. Кроме того, исследователи идентифицировали FSP1 как нечувствительный к варфарину фермент, восстанавливающий витамин К, идентичность которого была постулирована, но оставалась неизвестной более полувека.
В последние годы ферроптоз был назван движущей силой болезни Альцгеймера, острых повреждений органов и многих других заболеваний. Таким образом, полученные результаты позволяют утверждать, что терапия витамином К может стать новой мощной стратегией для лечения заболеваний, связанных с ферроптозом.
Поскольку предотвращение ферроптоза считается весьма перспективным подходом к терапии многих дегенеративных заболеваний, в настоящее время активно изучаются новые механизмы и соединения, регулирующие ферроптоз. Для выявления таких новых молекул группа исследователей под руководством Эйкана Мишимы и Маркуса Конрада из Института метаболизма и клеточной смерти имени Гельмгольца в Мюнхене систематически изучали ряд витаминов природного происхождения, а также их производные. "Удивительно, но мы обнаружили, что витамин К, включая филлохинон (витамин К1) и менахинон-4 (витамин К2), способен эффективно спасать клетки и ткани от ферроптоза", - пояснил Мишима, первый автор исследования.
В 2019 году группа исследователей в окружении Маркуса Конрада уже идентифицировала фермент как новый и сильный ингибитор ферроптоза: ферроптозный супрессорный белок-1, сокращенно FSP1. Теперь же авторы обнаружили, что полностью восстановленная форма витамина K (т.е. гидрохинон витамина K) действует как сильный липофильный антиоксидант и предотвращает ферроптоз, задерживая радикалы кислорода в липидных бислоях. Кроме того, они установили, что FSP1 является ферментом, который эффективно восстанавливает витамин К до гидрохинона витамина К, тем самым приводя в движение новый неканонический цикл витамина К. Поскольку витамин К критически вовлечен в процессы свертывания крови, команда далее показала, что FSP1 отвечает за путь восстановления витамина К, нечувствительный к варфарину, одному из наиболее часто назначаемых антикоагулянтов.
Разгадка идентичности этого фермента решила последнюю загадку метаболизма витамина К в процессе свертывания крови и прояснила молекулярный механизм того, почему витамин К является антидотом при передозировке варфарина. "Наши результаты связывают две области - исследование ферроптоза и биологию витамина К. Они послужат ступенькой для разработки новых терапевтических стратегий для заболеваний, в которых задействован ферроптоз", - подчеркнул Конрад. Кроме того, поскольку ферроптоз, скорее всего, представляет собой один из самых древних типов клеточной смерти, исследователи предполагают, что витамин К может быть одним из самых древних типов природных антиоксидантов. "Таким образом, ожидается, что будут раскрыты новые аспекты роли витамина К на протяжении эволюции жизни", - пояснил Конрад.
Eikan Mishima et al. Неканонический цикл витамина К является мощным супрессором ферроптоза (аннотация).
Ферроптоз, неапоптотическая форма клеточной смерти, характеризующаяся железозависимым перекисным окислением липидов, играет ключевую роль в повреждении органов, дегенеративных заболеваниях и уязвимости раковых опухолей, устойчивых к терапии. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярных процессов, связанных с ферроптозом, остаются неизвестными дополнительные внеклеточные и внутриклеточные процессы, определяющие чувствительность клеток к ферроптозу.
В данном исследовании мы показали, что полностью восстановленные формы витамина К - группа нафтохинонов, включающая менахинон и филлохинон - обладают сильной антиферроптотической функцией, в дополнение к обычной функции, связанной со свертыванием крови, действуя как кофактор для γ-глутамилкарбоксилазы. Было установлено, что белок-супрессор ферроптоза 1 (FSP1), NAD(P)H-убихинон-редуктаза и второй основной элемент контроля ферроптоза после глутатионпероксидазы-44,5, эффективно восстанавливает витамин К до его гидрохинона, мощного антиоксиданта, улавливающего радикалы, и ингибитора перекисного окисления (фосфо)липидов. FSP1-опосредованное восстановление витамина К также ответственно за антидотный эффект витамина К при отравлении варфарином.
Из этого следует, что FSP1 является ферментом, опосредующим устойчивое к варфарину снижение витамина К в каноническом цикле витамина К6. FSP1-зависимый неканонический цикл витамина К может действовать для защиты клеток от вредного перекисного окисления липидов и ферроптоза.
