Назад
Известно, что хронически высокий уровень холестерина связан с повышенным риском развития рака молочной железы и худшим исходом большинства онкологических заболеваний, однако эта связь до конца не изучена.
В работе, опубликованной 24 августа в журнале Nature Communications, исследовательская группа Института рака Дьюка выявила действующие механизмы, описав, как клетки рака молочной железы используют холестерин для развития толерантности к стрессу, что делает их невосприимчивыми к смерти при миграции из первоначального места опухоли.
"Большинство раковых клеток погибает при попытке метастазирования - это очень стрессовый процесс", - говорит старший автор исследования Дональд П. Макдоннелл. Те немногие, которые не погибают, обладают способностью преодолевать механизм смерти клетки, вызванный стрессом. Мы обнаружили, что холестерин играет важную роль в развитии этой способности". Макдоннелл и его коллеги основывались на результатах более ранних исследований, проведенных в их лаборатории и посвященных изучению связи между высоким уровнем холестерина и эстроген-положительными раками груди и гинекологическими раками. Эти исследования показали, что раковые опухоли, подпитываемые эстрогеном, выигрывают от производных холестерина, которые действуют подобно эстрогену, стимулируя рост рака.
Но в случае с эстроген-отрицательными раками молочной железы обнаружился парадокс. Эти раки не зависят от эстрогенов, но высокий уровень холестерина по-прежнему ассоциируется с более тяжелым течением болезни, что позволяет предположить наличие другого механизма. В ходе текущего исследования, проведенного с использованием линий раковых клеток и мышиных моделей, ученые обнаружили, что мигрирующие раковые клетки пожирают холестерин в ответ на стресс. Большинство из них погибает. Но по принципу "что не убивает тебя, то делает тебя сильнее", те, кто остается в живых, обретают суперсилу, которая позволяет им противостоять ферроптозу - естественному процессу, в ходе которого клетки поддаются стрессу. Эти невосприимчивые к стрессу раковые клетки затем размножаются и легко метастазируют.
Оказывается, этот процесс используется не только ER-отрицательными клетками рака молочной железы, но и другими типами опухолей, включая меланому. И выявленные механизмы могут быть использованы в терапии.
"Разгадка этого пути выявила новые подходы, которые могут быть полезны для лечения прогрессирующего заболевания",
- сказал МакДоннелл. "В настоящее время разрабатываются современные методы лечения, которые ингибируют описанный нами путь. Важно отметить, что эти результаты еще раз подчеркивают, почему снижение уровня холестерина - либо с помощью лекарств, либо путем изменения рациона питания - является хорошей идеей для улучшения здоровья".
Wen Liu et al. Дисрегуляция холестеринового гомеостаза приводит к резистентности к ферроптозу, повышая туморогенность и метастазирование при раке (аннотация).
Гиперхолестеринемия и дислипидемия связаны с повышенным риском развития многих видов рака и плохим исходом у пациентов с установленным заболеванием. Хотя механизмы, с помощью которых это происходит, являются многофакторными, мы определили, что хроническое воздействие на клетки 27-гидроксихолестерина (27HC), обильного циркулирующего метаболита холестерина, селектирует клетки, которые демонстрируют повышенное клеточное поглощение и/или биосинтез липидов. Эти клетки демонстрируют значительно повышенную опухолеродную и метастатическую способность.
Примечательно, что метаболический стресс, налагаемый на клетки накопленными липидами, требует устойчивой экспрессии GPX4, негативного регулятора ферроптозной гибели клеток. Мы показали, что резистентность к ферроптозу является характерной чертой метастатических клеток, и далее продемонстрировали, что нокдаун GPX4 ослабляет повышенную опухолеродную и метастатическую активность резистентных клеток 27HC.
Эти данные подчеркивают общую важность ферроптоза в росте и метастазировании опухолей и предполагают, что дислипидемия/гиперхолестеринемия влияет на патогенез рака путем селекции клеток, устойчивых к ферроптозной гибели клеток.
