Назад
В большинстве случаев рак предстательной железы локализуется, что дает больным хорошие шансы на выживание.
Однако примерно у 20% пациентов развивается неизлечимый метастатический рак предстательной железы, от которого ежегодно умирает около 5 000 человек только в Австрии. Медицинские исследования еще не дали адекватного объяснения, почему метастазы возникают у одних людей и не возникают у других. Исследовательская группа из Венского университета обнаружила специфические изменения в белке, которые определяют рост и распространение рака простаты. Результаты исследования были недавно опубликованы в журнале Molecular Cancer.
В ходе исследования ученые сделали новый шаг вперед и изучили роль белка KMT2C в развитии рака простаты. KMT2C - это генетический компонент, который по сути функционирует как регулятор центральных клеточных процессов. Если KMT2C теряет эту регуляторную способность из-за типичных мутаций, связанных с раком, это способствует распространению ракового гена MYC. Это, в свою очередь, заставляет клетки делиться с повышенной скоростью, способствуя росту и распространению рака.
"Наше исследование дает новое понимание ранее малоизученного перехода от локализованного рака простаты к терминальному метастатическому раку простаты", -
говорит руководитель исследования Лукас Кеннер из Университетской больницы Вены, подчеркивая значимость исследовательской работы. Кроме того, полученные знания о влиянии мутаций KMT2C могут дать новый импульс для диагностики и лечения рака предстательной железы.
Статус мутации KMT2C может быть измерен с помощью анализа крови, что позволяет диагностировать потенциально агрессивную прогрессию рака простаты на ранней стадии. Кроме того, ингибиторы MYC могут быть использованы для предотвращения усиленного деления клеток и, следовательно, метастазирования, и есть надежда, что дальнейшие научные исследования подтвердят это. Ингибиторы MYC - это, по сути, новые препараты для лечения рака, которые уже прошли клинические испытания и - если дальнейшие исследования подтвердят это - в ближайшие несколько лет могут быть использованы и при метастатическом раке простаты. "Поскольку высокий уровень мутации KMT2C характеризует многие виды рака, такие как рак молочных желез, легких, толстой кишки, мочевого пузыря и даже кожи, результаты нашего исследования имеют большой потенциал в исследовании, диагностике и лечении злокачественных опухолей в целом", - говорит Кеннер.
Tanja Limberger et al. Регулируемая доменом метилтрансферазы KMT2C экспрессия INK4A подавляет метастазирование рака простаты (аннотация).
Частые усеченные мутации гистоновой лизин N-метилтрансферазы KMT2C были обнаружены при секвенирования полных экзомов в различных видах рака, включая злокачественные опухоли предстательной железы. Однако биологические последствия этих изменений при раке простаты еще не выяснены.
Методы
Для изучения функциональных последствий этих мутаций мы удалили С-концевой мотив каталитического ядра Kmt2c специально в эпителии предстательной железы мыши. Мы проанализировали эффект делеции SET-домена Kmt2c в Pten-дефицитной мышиной модели PCa in vivo и эффект усеченных мутаций KMT2C у большого числа пациентов с раком простаты.
Результаты
Мы впервые показали, что нарушение активности метилтрансферазы KMT2C стимулирует пролиферацию и образование PIN, а в сочетании с потерей опухолевого супрессора PTEN вызывает старение, метастатическое распространение и резко сокращает продолжительность жизни. В опухолях с мутацией Kmt2c мы наблюдаем обогащение пролиферативных генных сигнатур MYC и потерю экспрессии репрессора клеточного цикла p16INK4A. Кроме того, мы наблюдаем поразительное снижение выживаемости без болезни у пациентов с раком простаты, мутировавшим в KMT2C.
Выводы
Мы выявили усеченные события KMT2C как факторы пролиферации и формирования PIN. Потеря PTEN и KMT2C при раке простаты приводит к потере старения, метастатическому распространению и снижению продолжительности жизни. Наши данные демонстрируют прогностическую значимость статуса мутации KMT2C у больных раком простаты. Ингибирование сигнальной оси MYC может стать действенным методом лечения пациентов с усечениями KMT2C и, следовательно, плохим прогнозом.
