Назад
Гормональная терапия часто используется для лечения метастатического рака простаты, но у многих пациентов развивается устойчивость к гормональной терапии, в результате чего их болезнь становится более агрессивной и потенциально более смертельной.
"Одна из серьезных проблем, с которой мы сталкиваемся в этой области, заключается в том, что большинство методов лечения рака простаты направлены на гормоны - андрогенную ось", - говорит Сесилия Каино из Онкологического центра Университета Колорадо. "Но почти у всех пациентов развивается устойчивость к этим препаратам, а затем возникает более агрессивное метастазирующее заболевание. Если раньше болезнь была ограничена простатой, то теперь она может перейти на кости, печень или легкие. Это действительно большая проблема, потому что когда вы начинаете поражать жизненно важные органы, пациент в конечном итоге умирает".
Весной 2021 года Каино начала исследовать роль митохондрий в метастатическом раке простаты. В ходе первоначального исследования, недавно опубликованного в журнале Molecular Cancer Research, Каино и ее соавторы обнаружили, что опухолевые клетки используют митохондрии для контроля своего роста и обнаружения стресса, который может разрушить опухолевую клетку, если его не контролировать.
"Мы знаем, что опухолевые клетки в целом очень устойчивы к стрессу; именно поэтому на них так трудно воздействовать терапевтическими средствами", - рассказывает Каино. "Но когда опухоли растут слишком быстро, им начинает не хватать питательных веществ для продолжения роста. Они используют тот митохондриальный путь, который мы описали, чтобы замедлиться, адаптироваться и расширить свои возможности для синтеза большего количества блоков для строительства клеток".
Каино и коллеги также обнаружили, что митохондриальный белок MIRO2 сверхэкспрессируется в метастатических опухолях рака простаты. Выяснив ранее, что MIRO2 работает вместе с двумя другими белками GCN1 и GCN2, помогая клеткам метастатического рака простаты переносить условия, в которых рост нормальных клеток был бы невозможен, Каино теперь предполагает, что воздействие на это белковый комплекс может ингибировать митохондриальный процесс, который не позволяет опухолевым клеткам разрушать себя, слишком быстро разрастаясь.
"Наш следующий шаг - лечение животных моделей с метастазами и выяснение, сможем ли мы устранить опухоль или предотвратить появление метастазов", - говорит она. "Мы также хотим узнать гораздо больше о данном комплексе, потому что мы хотим знать, как он регулируется. Это поможет нам отделить пациентов, которые получат пользу от терапии, от тех, кто не получит".
Исследователи начнут лечить метастазы с помощью существующего препарата, используемого для лечения острой лимфоцитарной лейкемии, но Каино также надеется в конечном итоге разработать препарат, который будет предотвращать образование комплекса. "Во многих случаях препараты работают какое-то время, а потом перестают действовать. Приходится думать о том, что ты будешь делать, когда лекарство перестанет действовать", - говорит она. "Надеюсь, мы сможем разработать стратегию, которая остановит этот процесс на более ранних стадиях".
Madison Furnish et al. MIRO2 регулирует рост клеток рака простаты через GCN1-зависимую стрессовую сигнализацию (аннотация).
Существует постоянная потребность в определении новых терапевтических мишеней для предотвращения смертности, связанной с раком предстательной железы. В этом контексте мРНК митохондриальной Rho GTPase 2 (MIRO2) была повышена в метастатическом раке простаты по сравнению с локализованными опухолями, а более высокие уровни MIRO2 коррелировали с низкой выживаемостью пациентов.
Используя клеточные линии человека, представляющие андроген-независимый или андроген-чувствительный рак простаты, мы показали, что истощение MIRO2 нарушает рост клеток, образование колоний и рост опухоли у мышей. Анализ сети связывающих партнеров MIRO2 выявил метаболизм и клеточные реакции на внеклеточные стимулы как наиболее часто представленные пути. Наибольшее количество партнеров по нашему анализу, General Control Nonderepressible 1 (GCN1), было сверхэкспрессировано при раке простаты и взаимодействовало с MIRO2 в клеточных линиях рака простаты и в первичных клетках рака простаты. Функциональный анализ мутаций MIRO2, присутствующих у пациентов с раком простаты, привел к идентификации MIRO2 159L, которая увеличивала связывание GCN1. Важно отметить, что MIRO2 был необходим для эффективной GCN1-опосредованной GCN2 киназной сигнализации и индукции уровня транскрипционного фактора, активирующего транскрипционный фактор 4 (ATF4). Кроме того, влияние MIRO2 на регуляцию роста клеток рака простаты было опосредовано ATF4. Наконец, уровни активированного GCN2 и ATF4 коррелировали с экспрессией MIRO2 в ксенотрансплантатах рака простаты. Уровни как MIRO2, так и активированного GCN2 были выше в гипоксических областях ксенотрансплантатов рака простаты.
В целом, мы предполагаем, что воздействие на ось MIRO2-GCN1 может быть ценной стратегией для остановки роста рака простаты.
