Назад
Результаты нового исследования фазы 1, проведенного под руководством Кливлендской клиники, показывают, что экспериментальная терапия "глушения генов" снижает уровень липопротеина (а), ключевого фактора риска сердечных заболеваний, на 98%.
Результаты исследования опубликованы онлайн в Journal of the American Medical Association.
В ходе испытания участники, получавшие более высокие дозы SLN360 - малой интерферирующей РНК (siRNA), которая "глушит" ген, ответственный за выработку липопротеина (а) - наблюдали снижение уровня липопротеина (а) на 96%-98%. Через пять месяцев уровень липопротеина(а) - также известного как Lp(a) - у этих участников оставался на 71%-81% ниже исходного уровня.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что терапия с помощью siRNA может стать перспективным методом лечения для предотвращения раннего развития сердечных заболеваний у людей с высоким уровнем Lp(a), которым, по оценкам, страдают 64 миллиона человек только в США и 1,4 миллиарда человек во всем мире. По оценкам, почти 20-25% населения мира имеют повышенный уровень Lp(а).
"Эти результаты показали безопасность и высокую эффективность экспериментального препарата для снижения уровня Lp(a), распространенного, но ранее не поддававшегося лечению генетически обусловленного фактора риска, который приводит к преждевременному инфаркту, инсульту и стенозу аорты", - сказал ведущий автор исследования Стивен Е. Ниссен. "Мы надеемся, что дальнейшее развитие этой терапии также покажет, что она снижает последствия Lp(a) в клинических условиях в ходе будущих исследований".
Lp(a) имеет сходство с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), также известными как плохой холестерин. Lp(a) производится в печени, где дополнительный белок, называемый аполипопротеином(a), присоединяется к частице, подобной ЛПНП. В отличие от других типов холестериновых частиц, уровень Lp(a) на 80-90% определяется генетически. Структура частицы Lp(a) вызывает накопление бляшек в артериях, которые играют важную роль в сердечных заболеваниях. Повышенный уровень Lp(a) значительно увеличивает риск сердечных приступов и инсультов.
Хотя существуют эффективные методы лечения, снижающие риск сердечных заболеваний за счет снижения уровня холестерина ЛПНП и других липидов, в настоящее время не существует утвержденных методов лечения для снижения уровня Lp(a). Поскольку уровень Lp(a) определяется генами человека, изменения образа жизни, такие как диета или физические упражнения, не оказывают на него никакого влияния. В текущем исследовании терапия siRNA снижает уровень Lp(a), "заглушая" ген, ответственный за производство Lp(a), и блокируя создание аполипопротеина(a) в печени.
В исследовании приняли участие 32 человека в пяти медицинских центрах в трех странах. У всех участников уровень Lp(a) превышал 150 нмоль/л, а средний уровень составлял 224 нмоль/л (нормальным считается уровень 75 нмоль/л и менее). Восемь участников получали плацебо, а остальные - одну из четырех доз SLN360 в виде одной подкожной инъекции. Дозы составляли 30 мг, 100 мг, 300 мг и 600 мг. За участниками внимательно наблюдали в течение первых 24 часов после инъекции, а затем периодически оценивали их состояние в течение пяти месяцев.
У участников, получавших 300 мг и 600 мг SLN360, максимальное снижение уровня Lp(a) составило 96% и 98%, а через пять месяцев - 71% и 81% по сравнению с исходным уровнем. У тех, кто принимал плацебо, уровень Lp(a) не изменился. Самые высокие дозы также снизили уровень холестерина ЛПНП примерно на 20%-25%. Не было зарегистрировано никаких серьезных последствий с точки зрения безопасности, а наиболее распространенным побочным эффектом была временная болезненность в месте инъекции. Исследование было продлено, и ученые продолжат наблюдение за участниками в течение года.
Steven E. Nissen et al. Исследование одной восходящей дозы короткой интерферирующей РНК, направленной на производство липопротеина(а) у лиц с повышенным уровнем липопротеина(а) в плазме крови (аннотация).
Липопротеин(а) ( Lp[a]) является важным фактором риска атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний и аортального стеноза, для лечения которых не существует методов, одобренных регулирующими органами.
Цели. Оценить побочные явления и переносимость короткой интерферирующей РНК (siRNA), предназначенной для снижения печеночной продукции аполипопротеина(a), и оценить связанные с этим изменения концентрации Lp(a) в плазме крови при различных дозах.
Дизайн, условия проведения и участники. Исследование одной возрастающей дозы SLN360, siRNA, направленной на синтез аполипопротеина(a), проводилось в 5 клинических исследовательских центрах, расположенных в США, Великобритании и Австралии. В исследование были включены взрослые с концентрацией Lp(a) в плазме крови 150 нмоль/л или выше при скрининге и без известных клинически выраженных сердечно-сосудистых заболеваний. Участники были включены в исследование в период с 18 ноября 2020 года по 21 июля 2021 года, а последнее наблюдение проводилось 29 декабря 2021 года. Участники были рандомизированы для получения плацебо (n = 8) или однократной дозы SLN360 в 30 мг (n = 6), 100 мг (n = 6), 300 мг (n = 6) или 600 мг (n = 6), вводимой подкожно.
Основные результаты и показатели. Первичным результатом была оценка безопасности и переносимости. Вторичные результаты включали изменение концентрации Lp(a) в плазме крови до максимального срока наблюдения в 150 дней.
Результаты. Среди 32 участников, которые были рандомизированы и получали препарат (средний возраст - 50 [SD, 13,5] лет; 17 женщин [53%]), 32 (100%) участника завершили исследование. У одного участника было 2 серьезных нежелательных явления: госпитализация с головной болью после вакцинации против SARS-CoV-2 и позднее осложнения холецистита, причем оба случая были признаны не связанными с приемом исследуемого препарата. Медиана исходных концентраций Lp(a) была следующей: плацебо, 238 (IQR, 203-308) нмоль/л; 30 мг SLN360, 171 (IQR, 142-219) нмоль/л; 100 мг SLN360, 217 (IQR, 202-274) нмоль/л; 300 мг SLN360, 285 (IQR, 195-338) нмоль/л; и 600 мг SLN360, 231 (IQR, 179-276) нмоль/л. Максимальные медианные изменения Лп(а) составили -20 (IQR, от -61 до 3) нмоль/л, -89 (IQR, от -119 до -61) нмоль/л, -185 (IQR, от -226 до -163) нмоль/л, -268 (IQR, от -292 до -189) нмоль/л и -227 (IQR, от -270 до -174) нмоль/л, с максимальными медианными процентными изменениями -10% (IQR, -16% до 1%), -46% (IQR, -64% до -40%), -86% (IQR, -92% до -82%), -96% (IQR, -98% до -89%) и -98% (IQR, -98% до -97%), для группы плацебо и групп 30 мг, 100 мг, 300 мг и 600 мг SLN360, соответственно. Продолжительность снижения уровня Лп(а) была дозозависимой и сохранялась в течение как минимум 150 дней после приема препарата.
Выводы и актуальность. В этом исследовании фазы 1 с участием 32 человек с повышенным уровнем Lp(a) и без известных сердечно-сосудистых заболеваний siRNA SLN360 хорошо переносилась, и наблюдалось дозозависимое снижение концентрации Lp(a) в плазме крови. Полученные результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения безопасности и эффективности этой siRNA.
