Назад
Исследователи разрабатывают способы "рисования мишеней" на раковых клетках.
Препараты, запускающие иммунную систему против рака, могут быть очень эффективными, но они, по-видимому, лучше всего действуют на опухоли, в которых больше всего мутаций. Появилось спорное решение: использовать химиотерапию для преднамеренного создания новых мутаций в опухолях и тем самым сделать их более уязвимыми для атаки иммунной системы.
Лабораторные исследования и несколько небольших клинических испытаний уже указывают на то, что эта стратегия может помочь. "Может появиться возможность начать изменять генетику опухоли таким образом, чтобы иммунотерапия работала лучше", - заявил руководитель одного из испытаний, генетик рака Луис Диас из онкологического центра Мемориал Слоан Кеттеринг, на пленарном заседании на ежегодной встрече Американской ассоциации по изучению рака (AACR).
Тем не менее, некоторые исследователи рака с осторожностью относятся к целенаправленному вызыванию мутаций и говорят, что эксперименты на животных показывают, что это может принести больше вреда, чем пользы. "Я сомневаюсь в целесообразности", - говорит исследователь иммунотерапии меланомы Антони Рибас из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
Препараты, называемые ингибиторами контрольных точек, устраняют молекулярный тормоз, который не дает Т-клетками атаковать опухоли. Они лучше всего действуют на такие виды рака, как опухоли легких, вызванные повреждением ДНК в результате курения, и меланомы, которые накапливают мутации под воздействием ультрафиолетового излучения. Многие из этих генетических изменений заставляют клетки создавать "неоантигены", новые белковые фрагменты на опухолевых клетках, которые маркируют их для Т-клеток.
Идея о том, что принуждение раковых клеток к производству большего количества неоантигенов может способствовать иммунотерапии, восходит к исследованиям опухолей с дефектами в определенных механизмах репарации ДНК. Такие раковые клетки накапливают множество мутаций, и в 2015 году группа под руководством Диаса сообщила, что препараты контрольных точек хорошо действуют на несколько типов опухолей с такими дефектами восстановления ДНК.
Онкологический генетик Альберто Барделли из Университета Турина и его коллеги пошли дальше, намеренно инактивировав ген восстановления несоответствия у мышей, несущих опухоли. Они сообщили в журнале Nature в 2017 году, что это изменение привело к накоплению ошибок ДНК в раковых клетках и повысило эффективность препаратов контрольных точек.
С тех пор в двух итальянских исследованиях были зафиксированы подобные эффекты у людей. В одном исследовании стандартный химиотерапевтический препарат темозоломид, который отключает гены репарации несоответствий, назначили 33 пациентам с запущенным раком толстой кишки, который обычно не реагирует на ингибиторы контрольных точек, поскольку в нем слишком мало мутаций. Химиотерапия сократила опухоли у восьми человек, но еще семь человек ответили аналогичным образом после того, как все они впоследствии получили два ингибитора контрольных точек. Рост опухоли остановился в целом по группе в среднем на 7 месяцев, сообщили исследователи в прошлом месяце в журнале Journal of Clinical Oncology.
У четырех пациентов, у которых были проанализированы биопсии опухоли, а также у 14 из 16 пациентов в исследовании, представленном в постерном докладе на заседании AACR, группа показала, что темозоломид индуцировал мутации. Барделли говорит, что предварительные данные являются "доказательством концепции".
Диас задался вопросом, будет ли индуцирование определенного вида мутаций работать еще лучше. Его команду особенно интересовал тип, который изменяет то, как механизм производства белка в клетке считывает РНК гена. Такая мутация может изменить многие аминокислоты белка гена, делая его более чужеродным для иммунной системы. Сотрудники лаборатории Диаса испытали на раковых клетках темозоломид и другой химиотерапевтический препарат, цисплатин, и обнаружили, что эта комбинация вызывает в 1000 раз больше мутаций, чем любой из препаратов в отдельности. Когда раковые клетки, обработанные комбинацией препаратов, были введены мышам, образовавшиеся опухоли исчезли в ответ на препарат контрольных точек.
Сейчас группа Диаса дает комбинацию препаратов людям с метастатическими опухолями толстой кишки до того, как они получат препарат контрольных точек. У двух из первых 10 пациентов ДНК опухолевых клеток, попавшая в кровь, показала, что у них развился относительно высокий уровень мутаций, и их опухоли перестали расти. "Это ранние этапы", - предупреждает Диас, но результаты дают "представление о том, чего мы ожидаем". Тем не менее, существует очевидная проблема безопасности: химиотерапия может также вызвать мутации в здоровых клетках пациента. Диас говорит, что его группа не наблюдала новых опухолей у мышей, получавших эти препараты.
Некоторые исследователи опасаются, что такой подход окажется контрпродуктивным. Они говорят, что опухоли, состоящие из одной или всего нескольких генетически идентичных клеточных линий, или клонов, лучше реагируют на препараты ингибиторов контрольно-пропускных точек, чем высокогетерогенные опухоли. Рибас опасается, что индуцирование большего количества мутаций приводит к появлению новых клонов в опухоли и ослабляет воздействие любых высвобождающихся Т-клеток. Он указывает на исследование 2019 года, в котором израильская группа использовала УФ излучение для создания мутаций в опухолях меланомы у мышей и обнаружила, что увеличение разнообразия раковых клеток фактически препятствует ответу ингибиторов контрольно-пропускных точек.
Барделли говорит, что ультрафиолетовое излучение вызывает менее иммуногенный тип мутации, чем темозоломид. Диас и Руссо утверждают, что подход их группы, основанный на применении двух препаратов, позволит создать такое количество мощных неоантигенных мишеней для Т-клеток, что любой вред от большей генетической гетерогенности опухоли будет минимальным.
"Мы делаем совсем другое", - говорит Барделли, который вместе с Диасом в качестве советника основал компанию для разработки противораковых препаратов, блокирующих ферменты восстановления несоответствия - и, как надеется команда, превращающих раковые клетки в "подсадных уток".
