Назад
Быстрый рост рака печени приводит к уязвимости его процессов производства энергии и построения клеток, что может быть эффективно использовано с помощью новой стратегии комбинированного лечения.
В исследовании, опубликованном 2 августа в журнале Cell Metabolism, ученые обнаружили, что основной тип первичного рака печени, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), изменяет свой метаболизм таким образом, что делает его восприимчивым к нарушениям в поставках ключевой молекулы, аргинина. Эта уязвимость к аргинину, как они обнаружили, присутствует во всех раковых опухолях ГЦК, независимо от конкретных генетических мутаций, которые привели к их возникновению. Авторы показали в доклинических экспериментах, что лишение опухолей ГЦК аргинина, а также блокирование реакции, способствующей выживанию, приводит к тому, что опухоли ГЦК переходят в состояние отсутствия роста, "старения", в котором их можно уничтожить с помощью нового класса лекарств, направленных против стареющих клеток.
"По сути, мы выявили метаболическое свойство большинства раковых опухолей печени, которое дает возможность эффективно лечить эти раковые опухоли, используя уже одобренные или разрабатываемые препараты", - говорит старший автор исследования Селеста Саймон, научный директор Института исследования рака в Penn Medicine.
ГЦК является наиболее распространенной формой рака печени у взрослых. По данным Национального института рака США, на нее приходится около 80 % первичных опухолей печени - опухолей, которые возникают в печени, а не распространяются туда из других органов. ГЦК ежегодно возникает примерно у 29 000 американцев, около миллиона выявляется во всем мире. Считается, что причиной этого заболевания является хроническое воспаление печени, вызванное вирусами гепатита, алкоголизмом и ожирением. Заболевание редко поддается лечению, поскольку, как правило, его диагностируют только после того, как оно перешло за пределы возможности хирургического вмешательства. Кроме того, трансплантация печени, которая позволяет вылечить доброкачественное заболевание, часто недоступна для пациентов с поздней стадией ГЦК. Лекарственные методы терапии ГЦК ограничены и почти никогда не приводят к излечению. Таким образом, существует острая необходимость в новых стратегиях лечения.
Подход, использованный Саймон и ее коллегами, - воздействие на метаболизм опухоли - является одним из тех, которые исследователи рака все больше и больше изучают в последние годы. Раковые клетки обычно находят способы изменить свои процессы производства энергии и построения молекул, чтобы обеспечить свой быстрый рост. Эти изменения создают уязвимые места для раковых клеток, которые могут встречаться во всех или практически во всех случаях данного типа рака. Задача состоит в том, чтобы выявить эти уязвимости в различных видах рака и разработать эффективные стратегии воздействия на них таким образом, чтобы избежать метаболической избыточности и пластичности.
В новом исследовании группа Саймон впервые установила на основе существующих баз данных активности генов раковых клеток и анализов образцов опухолей пациентов и линий раковых клеток, что практически все ГЦК повышают свой метаболизм путем подавления биохимического процесса, называемого циклом мочевины. Цикл мочевины обычно производит, среди прочего, аминокислоту аргинин, которая является строительным блоком белков и выполняет множество других важных функций. Исследователи показали, что клетки ГЦК компенсируют потерю внутреннего производства аргинина в рамках цикла мочевины за счет импорта аргинина из окружающей среды, в основном через белок-транспортер SLC7A1.
Ученые попробовали блокировать активность SLC7A1 в клетках ГЦК, чтобы лишить их аргинина. Однако это не привело к гибели клеток ГЦК. Вместо этого аргининовое голодание вызвало стрессовую реакцию, которая перевела клетки в режим покоя и замедленного роста, из которого они могли выйти, если аргинин снова становился доступным. Затем исследователи попробовали заблокировать стрессовую реакцию и обнаружили, что клетки ГЦК теперь были вынуждены перейти в более глубокое и труднообратимое состояние отсутствия роста, называемое старением.
Сенесцентное состояние - это состояние, в которое впадают многие клетки при нормальном старении. Фармацевтические компании разрабатывают так называемые сенолитические препараты для уничтожения этих клеток, поскольку было установлено, что удаление стареющих клеток оказывает омолаживающее действие в животных моделях старения. Сотрудники Саймон использовали один из этих экспериментальных сенолитических препаратов, ABT-263, и обнаружили, что он убивает стареющие клетки ГЦК и вызывает очень сильную регрессию опухоли в животных моделях ГЦК.
Таким образом, полученные результаты указывают на возможность комбинированного лечения, состоящего из трех частей: лишить опухоли ГЦК аргинина, блокировать последующую стрессовую реакцию и вызвать старение, и, наконец, убить образовавшиеся стареющие клетки ГЦК и остановить рост опухоли. По словам Саймон, вполне возможно, что все эти три эффекта могут быть достигнуты с помощью препаратов, которые уже используются или изучаются для других применений.
"Возможно, этот тип комбинированного лечения, при правильном применении, также сделает многих пациентов более восприимчивыми к другим методам лечения, таким как иммунотерапия", - считает Саймон.
Rindert Missiaen et al. Ингибирование GCN2 сенсибилизирует клетки гепатоцеллюлярной карциномы, лишенные аргинина, к сенолитическому лечению (аннотация).
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - обычно фатальная злокачественная опухоль, отличающаяся генетической гетерогенностью и ограниченной реакцией на терапию.
Мы продемонстрировали, что ГЦК постоянно подавляют экспрессию генов цикла мочевины и таким образом становятся ауксотрофными для экзогенного аргинина. Удивительно, но импорт аргинина зависит исключительно от катионного транспортера аминокислот SLC7A1, ингибирование которого замедляет рост клеток ГЦК in vitro и in vivo. Более того, недостаток аргинина запускает интегрированный стрессовый ответ, который способствует остановке клеточного цикла ГЦК и покою, зависящему от киназы general control nonderepressible 2 (GCN2). Ингибирование GCN2 в клетках ГЦК, лишенных аргинина, способствует развитию фенотипа старения, делая эти клетки уязвимыми для сенолитических соединений. Доклинические модели подтверждают, что комбинированная диетическая депривация аргинина, ингибирование GCN2 и сенотерапия способствуют апоптозу клеток ГЦК и регрессии опухоли.
Эти данные позволяют предложить новые стратегии лечения рака печени человека путем воздействия на SLC7A1 и/или комбинации ограничения аргинина, ингибирования GCN2 и сенолитических агентов.
