Назад
Одна из причин, по которой рак поджелудочной железы остается самым смертоносным из всех основных видов рака, заключается в том, что он искусно перестраивает нормальные механизмы выживания клеток, чтобы обеспечить себя питательными веществами для своей экспансии.
Новое исследование, проведенное под руководством Онкологического центра Мичиганского университета, демонстрирует, как ингибирование ключевого фермента, известного как GOT1, может переключить раковые клетки с использования питательных веществ для роста на их сохранение для поддержания энергетического уровня. В таком состоянии раковые клетки высвобождают свои запасы железа и становятся уязвимыми для запрограммированной, зависящей от железа формы клеточной смерти, известной как ферроптоз, говорится в результатах исследования клеточных культур, опубликованных в журнале Nature Communications.
"Если успех рака поджелудочной железы обусловлен тем, что метаболизм питательных веществ происходит иначе, чем при других видах рака, наша цель - нацелить аспекты этого метаболизма на терапевтический эффект",
- говорит старший автор исследования Костас Лиссиотис. Путь GOT1 помогает раковым клеткам поддерживать свой энергетический баланс, объяснил он.
"Когда мы ингибируем фермент, это не убивает клетку, но переводит ее в состояние энергетического стресса, так что ей приходится использовать питательные вещества для поддержания клетки, а не для роста", - сказал он. "Это исследование описывает механизмы этого процесса и то, как мы можем использовать его для запуска клеточной смерти через ферроптоз".
Daniel M. Kremer et al. Ингибирование GOT1 способствует гибели клеток рака поджелудочной железы путем ферроптоза (аннотация).
Метаболизм рака перестраивается для поддержания выживания клеток в ответ на внутренние и внешние стрессоры. Выявление стратегий воздействия на эти адаптации является областью активных исследований. Ранее мы описали механизм цитозольной аспартат-аминотрансаминазы (GOT1), управляемый раком поджелудочной железы и используемый для поддержания окислительно-восстановительного баланса. В данном исследовании мы попытались выявить метаболические зависимости после ингибирования GOT1, чтобы использовать эту особенность рака поджелудочной железы и получить дополнительное представление о регуляции окислительно-восстановительного метаболизма.
Используя фармакологические методы, мы определили, что цистеин, глутатион и антиоксидантная функция липидов являются метаболическими уязвимостями после отмены GOT1. Мы продемонстрировали, что воздействие на любой из этих путей вызывает ферроптоз, окислительную, железозависимую форму клеточной смерти, в клетках с нокдауном GOT1. С точки зрения механизма, мы обнаружили, что ингибирование GOT1 подавляет митохондриальный метаболизм и способствует развитию катаболического состояния. Следовательно, мы обнаружили, что это повышает доступность лабильного железа через аутофагию, что усиливает активность ферроптотических стимулов.
В целом, наше исследование выявляет биохимическую связь между GOT1, регуляцией железа и ферроптозом.
