Назад
Метастатические клетки образуются в первичной опухоли, затем отделяются от нее, мигрируют в другие органы, прикрепляются к ним и образуют новые опухоли.
Такое распространение снижает шансы пациентов на выздоровление. Ученые Женевского университета обнаружили некоторые механизмы возникновения этих клеток. Это связано с клетками, которые едва избежали клеточной смерти (апоптоза) после химиотерапевтического лечения. Эти клетки перепрограммируют себя для приобретения метастатических навыков. Благодаря этому исследованию эти клетки, названные исследователями PAME, теперь становятся новыми терапевтическими мишенями. С результатами исследования можно ознакомиться в журнале Cell Reports.
Метастатические клетки встречаются при многих формах рака. Они зарождаются в первичных опухолях, затем отделяются и мигрируют. Они перемещаются по окружающим их тканям, по кровеносным сосудам или лимфатическим сосудам. По пути они могут прикрепляться к одному или нескольким органам - таким как легкие, мозг, кости или печень - и образовывать метастазы. Такое распространение заболевания может негативно повлиять на шансы пациента на выздоровление.
Предыдущие исследования выявляли метастатические клетки во время миграции. Известно также, что некоторые виды лечения могут спровоцировать этот процесс. Однако точные механизмы развития метастазов остаются загадкой. "Мы не знаем, почему в определенный момент определенные клетки отделяются от первичной опухоли", - объясняет руководитель исследования Ариэль Руис-и-Альтаба. "Это явление трудно поддается анализу, поскольку до того, как они мигрируют, ничто не отличает будущие метастатические клетки, или прометастатические клетки, от других клеток внутри опухоли".
Группа Руис-и-Альтабы получила некоторые ответы. Благодаря недавнему исследованию, ученые обнаружили, что предчувствие неминуемой смерти в первичной опухоли подталкивает определенные клетки к развитию прометастатического состояния. Этот опыт близости смерти происходит, в частности, в контексте некоторых методов лечения, направленных на лишение раковых клеток энергии или кислорода. Исследователи заметили, что эти клетки, которые должны были умереть, перепрограммируют себя и затем создают высокий метастатический риск. Эти клетки называются PAME - постапоптотические прометастатические клетки (post-apoptotic pro-metastatic cells).
Чтобы прийти к таким выводам, специалисты использовали образцы опухолей, взятые у двух пациентов с раком толстой кишки. Затем опухолевые клетки из этих образцов были пересажены мышам, где они росли и образовывали новые опухоли. Эти клетки были подвергнуты процедуре надвигающейся смерти, вызывающей стресс эндоплазматического ретикулума, подобный тому, который вызывают некоторые химиотерапевтические препараты. Это позволило создать клетки PAME. Ученые также обнаружили, что PAME вызывают цитокиновый шторм - белки и другие факторы, обеспечивающие межклеточную коммуникацию, - побуждая соседние клетки становиться PIMs, то есть PAME-индуцированными мигрирующими клетками. Затем эти PIMs связываются с PAMEs и помогают им мигрировать, образуя метастазы.
Полученные результаты открывают новые многообещающие перспективы для терапевтического лечения, включая предотвращение развития про-метастатических участков, образующихся при определенных видах лечения. "В настоящее время одним из основных критериев при определении метода лечения является уменьшение опухоли. Благодаря нашему исследованию, клетки PAME теперь представляются потенциальными мишенями для терапии и профилактики метастазирования, на которые следует обратить внимание", - заключает Руис-и-Альтаба.
Arwen Conod et al. О происхождении метастазов: индукция прометастатических состояний после надвигающейся гибели клеток через ER-стресс, перепрограммирование и цитокиновый шторм (аннотация).
Как возникают метастатические клетки, остается неясным. В данном исследовании мы ищем возможность индукции недавно охарактеризованных про-метастатических состояний в качестве суррогата возникновения метастазов. Поскольку терапия, вызывающая клеточную смерть, может парадоксальным образом способствовать метастазированию, мы задались вопросом, индуцируют ли такие методы лечения прометастатические состояния в клетках рака толстой кишки человека. Мы обнаружили, что клетки в период близкой смерти приобретают прометастатическое состояние (PAME) и формируют отдаленные метастазы in vivo. Эти клетки PAME ("пойдем" в переводе с греческого) демонстрируют многофакторный цитокиновый шторм, а также признаки усиленного стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и ядерного перепрограммирования, требующего CXCL8, INSL4, IL32, PERK-CHOP и NANOG. PAME побуждают соседние опухолевые клетки становиться PAME-индуцированными мигрирующими клетками (PIMs): высокомигрирующими клетками, которые повторно участвуют в шторме и усиливают миграцию PAME.
Таким образом, предполагается, что метастазы возникают в результате индукции прометастатического состояния посредством внутренних и внешних сигналов в прометастатической опухолевой экосистеме, движимой опытом предстоящей клеточной смерти, включающей модуляцию стресса ER, метастатическое перепрограммирование и паракринное привлечение через цитокиновый шторм.
