Назад
Международная группа исследователей обнаружила новый механизм, позволяющий раковым клеткам перемещаться по организму, что дает потенциальную новую цель для остановки метастазирования, которое является причиной 90 % смертей от рака.
В своих выводах, опубликованных в журнале Nature, группа исследователей установила, что раковые клетки движутся быстрее, когда они окружены более плотной средой, что происходит, когда лимфодренаж нарушен первичной опухолью. "Это действительно первый случай, когда вязкость внеклеточной жидкости была подробно изучена. Теперь, когда мы знаем, что вязкость жидкости сигнализирует раковым клеткам о необходимости двигаться определенным образом, мы потенциально можем использовать лекарственные препараты для того, чтобы в принципе замкнуть этот сигнальный путь и побудить раковые клетки замедлиться или даже остановиться", - рассказал соавтор исследования Джон Д. Льюис, профессор и заведующий кафедрой трансляционной онкологии Университета Альберты.
Лабораторию Льюиса пригласили присоединиться к проекту, возглавляемому исследователями из Университета Джона Хопкинса, благодаря его опыту в визуализации раковых клеток человека в режиме реального времени с помощью хориоаллантоидной мембраны из оплодотворенных куриных яиц, напоминающей плаценту. "Я бы сказал, что мы являемся мировыми лидерами в этом виде визуализации", - говорит Льюис.
"Наш вклад в эту работу заключался в том, чтобы очень точно показать, что раковые клетки изменяют экспрессию своих генов, когда сталкиваются с повышенной вязкостью окружающей среды, и становятся более агрессивными. И даже когда вы снижаете вязкость обратно, эти клетки остаются более агрессивными. Затем мы показали, что при нарушении этого сигнального пути в раковых клетках изменяется их способность выходить из кровотока и метастазировать", - поясняет Льюис.
Это уже третья работа, опубликованная международной исследовательской группой. Льюис подчеркивает, что после выявления новой терапевтической мишени на разработку и испытание соответствующего лекарственного средства может уйти от 10 до 15 лет.
Bera, K., et al. Вязкость внеклеточной жидкости усиливает миграцию клеток и распространение рака (аннотация).
Клетки реагируют на физические стимулы, такие как вязкость, напряжение сдвига жидкости и гидравлическое давление. Вязкость внеклеточной среды является ключевым физическим фактором, который изменяется в физиологических и патологических условиях, таких как рак. Однако ее влияние на биологию рака и механизм, с помощью которого клетки чувствуют и реагируют на изменения вязкости, неизвестны.
В данном исследовании мы демонстрируем, что повышенная вязкость контринтуитивно увеличивает подвижность различных типов клеток на двумерных поверхностях и в условиях ограничения, а также увеличивает распространение клеток из трехмерных опухолевых сфероидов. Повышенная механическая нагрузка, вызванная повышенной вязкостью, индуцирует связанный с актином белок 2/3 (ARP2/3)-комплекс, зависящий от плотной актиновой сети, который усиливает поляризацию Na+/H+-обменника 1 (NHE1) через его актин-связывающего партнера эзрин. NHE1 способствует набуханию клеток и увеличению напряжения мембраны, что, в свою очередь, активирует переходный рецепторный потенциал катионного ванилоида 4 (TRPV4) и опосредует приток кальция, что приводит к увеличению RHOA-зависимой сократимости клеток. Скоординированное действие ремоделирования/динамики актина, NHE1-опосредованного набухания и RHOA-зависимой сократимости способствует усилению подвижности при повышенной вязкости. Клетки рака молочной железы, предварительно подвергнутые воздействию повышенной вязкости, приобретают TRPV4-зависимую механическую память через транскрипционный контроль пути Hippo, что привело к повышенной миграции у рыбок зебрафиш, экстравазации у эмбрионов цыплят и колонизации легких у мышей.
В целом, внеклеточная вязкость является физическим сигналом, который регулирует как краткосрочные, так и долгосрочные клеточные процессы, имеющие патофизиологическое значение для биологии рака.
