Назад
Совместное исследование под руководством Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) позволило обнаружить новую иммунную контрольную точку, которая может быть использована для лечения рака.
Исследование показывает, что путем ингибирования белковой тирозиновой фосфатазы PTP1B в Т-клетках можно мобилизовать иммунный ответ организма против рака, что помогает подавить рост опухоли.
Т-клетки являются важной частью иммунной системы организма, помогая не только уничтожать вторгающиеся патогены, такие как вирусы, но и раковые клетки. Однако данное исследование показало, что при использовании нового кандидата в лекарственные препараты увеличивается содержание PTP1B в Т-клетках, проникающих в опухоли, тем самым сдерживая способность Т-клеток атаковать опухолевые клетки и бороться с раком. Эти результаты позволили определить PTP1B как внутриклеточный тормоз, или контрольную точку, напоминающую контрольную точку PD-1 на поверхности клетки, блокада которой произвела революцию в лечении рака. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Discovery.
Работая на мышиной модели, ученые обнаружили, что путем ингибирования PTP1B с помощью препарата-кандидата на ранней стадии, который ранее показал свою безопасность и хорошую переносимость у людей, повышается способность Т-клеток бороться с раком, подавляя рост опухоли. Примечательно, что авторы показали, что ингибирование этой внутриклеточной контрольной точки, PTP1B, может также усилить ответ на широко используемую терапию рака, которая блокирует контрольную точку PD-1 на поверхности Т-клеток.
Старший автор исследования профессор Тони Тиганис говорит, что, хотя блокада PD-1 может быть очень эффективной против многих опухолей, не все пациенты отвечают на нее, и часто развивается резистентность. Это справедливо даже для чувствительных к иммунотерапии раковых опухолей, таких как меланома. Подходы, которые могут повысить эффективность или расширить возможности блокады чекпойнта PD-1, очень востребованы в клинике.
"Несмотря на необходимость проведения дополнительных доклинических исследований, наши результаты показывают, что при сочетании ингибирования PTP1B с существующими иммунотерапиями у мышей были достигнуты превосходные результаты",
- отметил Тиганис. Кроме того, помимо усиления ответа на блокаду PD-1, авторы показали, что ингибирование PTP1B также значительно повышает эффективность клеточной терапии с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток.
CAR Т-клетки - это Т-клетки, полученные из крови пациента, которые модифицируются в лаборатории таким образом, чтобы они вырабатывали рецептор человеческого происхождения, помогающий им лучше распознавать опухолевые клетки, а затем вводятся обратно пациенту. CAR T-клетки оказались весьма эффективными в борьбе с некоторыми видами рака крови, однако этот успех пока не был воспроизведен на солидных опухолях. Авторы демонстрируют, что удаление или ингибирование PTP1B может значительно повысить способность CAR T-клеток атаковать солидные опухоли у мышей, включая рак молочной железы.
"Для продвижения этой работы следующим важным шагом будет дальнейшее определение влияния делеции PTP1B в CAR T и обычных T клетках у людей. Остается острая клиническая необходимость в определении и проверке клеточных мишеней для оживления и поддержания реакции Т-клеток при раке", - отмечает Тиганис.
Тиганис и коллеги также продолжат сотрудничество с лабораторией Колд Спринг Харбор и американской компанией DepYmed Inc., разрабатывающей ингибиторы PTP1B, чтобы проверить на доклинических моделях пероральные биодоступные лекарственные кандидаты ингибиторов PTP1B в качестве новых ингибиторов контрольных точек. Эти результаты могут стать основой для будущих клинических испытаний.
Florian Wiede et al. PTP1B - внутриклеточная контрольная точка, ограничивающая Т-клеточный и CAR Т-клеточный противоопухолевый иммунитет (аннотация).
Иммунотерапия, направленная на ослабление ингибирующих ограничений на Т-клетки, произвела революцию в лечении рака. До настоящего времени они были направлены на блокаду контрольных точек на поверхности клетки, таких как PD-1. В данном исследовании мы определили протеин-тирозин-фосфатазу 1B (PTP1B) как внутриклеточную контрольную точку, которая повышена в Т-клетках в опухолях. Мы показали, что повышенный уровень PTP1B ограничивает экспансию Т-клеток и цитотоксичность, способствуя росту опухоли. Специфическая для Т-клеток делеция PTP1B усилила сигнализацию STAT5, что повысило антиген-индуцированную экспансию и цитотоксичность CD8+ Т-клеток для подавления роста опухоли. Фармакологическое ингибирование PTP1B повторяло опосредованное Т-клетками подавление роста опухоли и усиливало ответ на блокаду PD-1. Кроме того, делеция или ингибирование PTP1B повышало эффективность адаптивно перенесенных химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток против солидных опухолей.
Наши результаты указывают на PTP1B как на внутриклеточную контрольную точку, ингибирование которой может ослабить ингибирующие ограничения на Т-клетки и CAR Т-клетки для борьбы с раком.
