Назад
Обнаружены новые функции ключевой клеточной машины, которая регулирует упаковку генов и мутирует в 20% случаев при заболевании раком.
Исследование было опубликовано в журнале Molecular Cell.
Гены плотно упаковываются, когда они не активируются, а затем распаковываются хроматин-ремоделирующими машинами, когда необходимо включить гены. Мутации в хроматиновых регуляторах являются существенной движущей силой рака и других человеческих заболеваний, так как мутантные регуляторы хроматина неправильно распаковывают и экспрессируют гены, что нарушает нормальный рост, идентичность и развитие клеток.
Машины для ремоделирования хроматина долгое время были в центре внимания Брэда Кэрнса, ведущего автора исследования, который открыл первую машину для ремоделирования хроматина в 1996 году. Кэрнс является ученым Института рака Хантсмана, профессором и заведующим кафедрой онкологических наук Университета штата Юта. Лаборатория Кэрнса работает над тем, чтобы понять, как хроматин влияет на экспрессию генов у человека и других организмов и дает инструкции по росту, идентификации и развитию клеток. Важным аспектом этой работы является лучшее понимание роли хроматина при раке и других заболеваниях.
Основным компонентом хроматина являются нуклеосомы, похожие на бусины, на которые ДНК наматывается как нить, что объясняет, почему под мощным микроскопом хромосомы выглядят как бусины на нитке. Кэрнс и его коллеги хотели узнать, как эти бусины перемещаются или удаляются для распаковки и экспрессии генов. Предыдущая работа показала, что машины для ремоделирования хроматина имеют мотороподобный компонент, который управляет движением машины вдоль ДНК, нарушая работу нуклеосомных бусин. Топливо для клеточного двигателя это АТФ. При правильной регулировке двигатель обеспечивает правильную распаковку нужных генов. Однако, когда двигатель неправильно отрегулирован, распаковываются неправильные гены результатом чего может быть в том числе и рак.
Группа Кэрнса хотела понять, как регулируется двигатель машины. "Это действительно машины: они содержат "педаль газа" и "сцепление", которые вместе контролируют, перемещает ли двигатель машину по ДНК и каким образом",- говорит Кэрнс. Новая работа показывает, что педаль газа и сцепление сидят прямо на двигателе, а мутации, вызывающие рак, локализуются на самой педали газа и сцепления, делая двигатель гиперактивным и распаковывая гены, когда это не должно происходить. Исследование показывает, какие факторы в клетке могут активировать машину, чтобы сделать свою работу в нужном месте и в нужное время.
Кэрнс и коллеги использовали данные о мутациях в опухолях человека из базы данных COSMIC по раковым заболеваниям, крупнейшей в мире базы данных по раковой геномике, для изучения машины для ремоделирования хроматина человека под названием BAF/PBAF. BAF/PBAF мутирует при 20% всех опухолей человека, включая рак поджелудочной железы, рак желудка и меланому. Они изучали эти человеческие мутации на модели дрожжей.
Анализ выявил структуру, которая сообщает двигателю, когда включаться (сцепление) и как быстро двигаться по ДНК (педаль газа), двигать нуклеосомы и открывать гены для их активации. В частности, была обнаружена серия онкологических мутаций в области, которая регулирует моторную активность и таким образом обеспечивает правильное движение или удаление нуклеосом и правильную экспрессию генов. Эти мутации в регуляторном центре двигателя создают гиперактивный и разрегулированный двигатель, который неправильно открывает хроматин.
Полученные результаты проливают свет на ключевое регуляторное поведение здоровых клеток и объясняют, как набор мутаций способствует развитию рака.
