Назад
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Immunity, ученые рассмотрели реакцию Т-клеток при раке и аутоиммунитете, чтобы предложить стратегии для более эффективной иммунотерапии.
Рак и аутоиммунитет находятся на противоположных концах иммунного диапазона; однако Т-клетки играют центральную роль в каждом из этих заболеваний. Более того, если в первом случае Т-клетки активируются аберрантно, повреждая здоровые ткани, то во втором случае их подавление не позволяет контролировать злокачественный рост клеток. Таким образом, несмотря на то, что аутоиммунитет и рак находятся на противоположных концах иммунного диапазона, они взаимосвязаны, что открывает возможность таргетинга Т-клеток для терапевтического вмешательства.
В этом отношении глубокое понимание феномена блокады иммунных контрольных точек (ИКТ) может оказать неоценимую помощь. Фактически, она помогла добиться феноменальных результатов при многочисленных опухолевых состояниях. Однако, к сожалению, из-за нарушения толерантности ИКТ приводит к иммунозависимым неблагоприятным событиям (irAEs) у некоторых пациентов, что напоминает то, что происходит при аутоиммунитете. Сверхэкспрессия рецепторов иммунных контрольных точек на Т-клетках вследствие повторной стимуляции антигеном может привести к дисфункции Т-клеток при раке. Таким образом, понимание молекулярных механизмов, регулирующих это явление, может стать основой для разработки стратегий терапевтического вмешательства, которые помогут ограничить аутореактивные Т-клетки, приводящие к аутоиммунной патологии.
Процессы центральной и периферической толерантности регулируют специфичность и активацию Т-клеток. Тимус демонстрирует замечательный пример центральной толерантности на начальных этапах развития Т-клеток внутри него. Он обеспечивает апоптоз Т-клеток, рецепторы которых (TCR) интенсивно связывают собственные главные комплексы гистосовместимости (MHC). Этот процесс, работающий с эффективностью от 60 до 70%, уничтожает все потенциально аутореактивные клоны Т-клеток.
Оставшиеся аутореактивные Т-клетки, такие как кластеры дифференцировки CD4+ и CD8+, обслуживаются периферическими механизмами толерантности, а именно: активной супрессией, анергией и клональным игнорированием. Клональное игнорирование, например, поддерживает самореактивные Т-клетки в наивном/гипореактивном состоянии; однако для этого необходимо, чтобы собственные антигены экспрессировались только в тех анатомических участках, которые недоступны для иммунной системы (например, яички, мозг и глаза).
Геномные ассоциативные исследования (GWAS) показали сильную корреляцию аллелей MHC-II в повышении риска нескольких аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, диабет 1 типа, системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Здесь эффекторные CD4+ Т-клетки также способствуют распространению и поддержанию аутоиммунитета. Как и при раке, связанном с инфекциями (например, раке шейки матки), солидных опухолях и гематологических раках, GWAS показал ассоциации между MHC/не-MHC генами и иммунными процессами. Эти данные подчеркивают необходимость адаптации будущих иммунотерапий для высвобождения противоопухолевых CD4+ Т-клеточных ответов для достижения стойкого противоопухолевого иммунитета.
Обычные Т-клетки при активации отображают CD152; однако регуляторные Т-клетки (Treg) имеют самый высокий уровень экспрессии CD152, и его условная делеция приводит к их гиперактивации, ведущей к аутоиммунитету у людей. Аналогичным образом, делеция белка 1 программируемой клеточной смерти (PD-1) по наследству может привести к аутоиммунитету у людей с восприимчивой генетической структурой. Например, в одном из случаев описано, как у ребенка с наследственным дефицитом PD-1 был ослаблен иммунитет против туберкулеза, что впоследствии привело к смертельному легочному аутоиммунитету.
Другие иммунные контрольные точки также выходят на передний план при повторной стимуляции Т-клеток при аутоиммунитете и раке, например, ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3) и Т-клеточный иммуноглобулин-3 (TIM-3). Эти рецепторы имеют большое значение, поскольку их антагонизм и агонизм при раке и аутоиммунитете может снизить вероятность побочных явлений, связанных с терапией. Кроме того, их высокая экспрессия характерна для дисфункциональных CD8+ Т-клеток, которые демонстрируют низкую способность к самообновлению и сниженные эффекторные функции. Дисфункция представляет собой механизм периферической толерантности и препятствует развитию противоопухолевого иммунитета. Соответственно, исследователи разработали терапию ИКТ для вмешательства в дисфункциональный фенотип. Однако вовлечение дисфункции для аутоиммунитета может быть полезным.
Стероидные гормоны, включая кортикостероиды (например, глюкокортикоиды (ГК) и половые стероиды (например, андрогены), играют важную роль в регуляции иммунного ответа при аутоиммунитете и раке. Все они являются производными одного и того же стероидного предшественника (прегненолона). Как и ГК, андрогены подавляют иммунитет, что объясняет, почему большинство аутоиммунных заболеваний чаще встречается у женщин, чем у мужчин, у которых уровень циркулирующих андрогенов выше. Аналогично, у мужчин выше уровень тимического аутоиммунного регулятора (AIRE), который предотвращает аутоиммунитет, способствуя самотолерантности во время развития Т-клеток. Лиганд-связанные андрогенные рецепторы (AR) также усиливают транскрипцию AIRE.
Соответственно, клинические исследования показали эффективность комбинаторной блокады ИКБ и антиандрогенной терапии при раке простаты и мочевого пузыря. Однако будущие исследования должны изучить, влияют ли AR на дифференцировку Т-клеток и на половые различия в аутоиммунитете. Кроме того, ГК были основным методом лечения иррадиации. Например, высокие дозы ГК широко используются в терапии глиобластомы для подавления ассоциированного с опухолями вазогенного отека и лечения повышенного внутричерепного давления. Однако в высоких дозах они имеют множество побочных эффектов, включая остеопороз, гипертонию и др. Поэтому клиническое применение ГК в отношении дозировки и продолжительности должно тщательно контролироваться при длительном применении. Стоит отметить, что случаи irAE, вызванные иммунотерапией, могут возникать во время или после завершения терапии, хотя это случается редко. Кроме того, чаще всего они поражают некоторые жизненно важные органы, включая печень и кожу.
Поскольку ответ на иммунотерапию у каждого пациента разный, понимание механизмов, которые борются с терапевтической резистентностью, имеет решающее значение. В этом контексте биомаркеры могут помочь объективно оценить биологические и патологические процессы, определяющие ответ на иммунотерапию. Выявляя отсутствие ответа на ранних стадиях лечения, биомаркеры снижают риск неудачного применения лекарственных препаратов. Они также помогают выявить пациентов, подверженных риску развития аутоиммуноподобных токсических реакций. Например, аутоантитела против инсулина можно обнаружить даже у досимптоматических пациентов, подверженных риску развития T1D. Аналогичным образом, фармакогеномика помогает выявить генетические факторы, определяющие индивидуальный ответ на препараты, включая серьезные побочные реакции. Даже GWAS успешно выявили субъектов с высоким риском развития кардиотоксичности после лечения антрациклинами.
Инфекции и привычки питания/образа жизни являются факторами окружающей среды, которые, возможно, предрасполагают или защищают хозяина от развития аутоиммунных заболеваний и рака, и все это относится к биологическому явлению, называемому гетерологичным иммунитетом. Хотя этот механизм может помочь в борьбе с новой инфекцией, в некоторых случаях он также может вызвать тяжелую иммунопатологию, нарушая толерантность к аутоантигенам.
Аналогичным образом, ожирение, вызванное недостатком физической активности или нездоровым питанием, может привести к ряду аутоиммунных заболеваний и раку. Также, диеты, содержащие больше сахара и жира, вызывают эндокринные и метаболические нарушения, которые, в свою очередь, нарушают гомеостаз различных иммунных популяций. Плохие пищевые привычки нарушают комменсальный микробиом, что увеличивает привлечение CD4+ Т-клеток к опухоли из кишечника. Последующее персистирующее воспалительное состояние создает мутагенный окислительный стресс и нарушает механизмы иммунонадзора тканей, что предрасполагает пациента как к аутоиммунным, так и к онкологическим заболеваниям.
Хотя Т-клеточные реакции при раке и аутоиммунитете кажутся противоположными, между ними есть некоторые связующие звенья. Исследователи могли бы использовать их для повышения эффективности существующих иммунотерапий и разработки новых, однако следует помнить, что с каждым рецидивом аутоиммунный ответ усиливается, в конечном итоге переходя в хроническое состояние, устойчивое к терапии. Кроме того, авторы исследования предложили, чтобы будущие изыскания учитывали нарушения естественного ритма ответов Т-клеток, чтобы уменьшить неспособность восстанавливать гомеостаз и генерировать память. Другие целостные терапевтические подходы, подчеркивающие улучшение диеты и образа жизни, также имеют решающее значение в контексте этих заболеваний.
Хотя революция в области иммунотерапии только началась, изучение взаимосвязи открытий в области аутоиммунитета и рака может оказаться поучительным и помочь найти лучшие способы управления иммунной системой и улучшения качества жизни пациентов, страдающих от этих изнурительных заболеваний.
Davide Mangani et al. Изучение взаимосвязи аутоиммунитета и рака (аннотация).
Иммунная система играет важную роль как в аутоиммунитете, так и в раке - заболеваниях, находящихся на противоположных концах иммунного спектра. Аутоиммунитет возникает из-за потери толерантности Т-клеток к самим себе, а при раке слабый иммунитет против трансформированных собственных клеток не может контролировать рост опухоли. Блокада путей, сохраняющих аутотолерантность, используется для высвобождения иммунитета против многих опухолей; однако широкому распространению успеха препятствует аутоиммуноподобная токсичность, возникающая у пациентов, получающих терапию. Знания, полученные при лечении аутоиммунитета, могут быть использованы для лечения этих токсических эффектов у пациентов. Кроме того, понимание того, как дисфункция Т-клеток возникает при раке, может быть использовано для того, чтобы вызвать подобное состояние у аутореактивных Т-клеток.
В данной статье мы рассмотрим, что известно об ответе Т-клеток при аутоиммунитете и раке, и подчеркнем, каким образом мы можем извлечь уроки из взаимосвязи этих двух заболеваний для улучшения применения, эффективности и управления иммунотерапией.
