Назад
Инфаркты и инсульты являются основными причинами смерти и потери продуктивных лет во всем мире.
Эти клинические осложнения вызваны атеросклерозом - хроническим заболеванием, которое приводит к накоплению холестерина ЛПНП и иммунных клеток во внутреннем слое артерий и тем самым к образованию атеросклеротических бляшек. Исследователи с кафедры лабораторной медицины Медицинского университета Вены в сотрудничестве с коллегами из Университета Лозанны (Швейцария) и Кембриджского университета (Великобритания) установили, что цитокин под названием A Proliferation Inducing Ligand (APRIL) играет важную защитную роль против образования атеросклеротических бляшек. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Исследователи обнаружили, что у генетически сконструированных мышей, не экспрессирующих APRIL, атеросклероз развивается быстрее. Они также подтвердили это открытие, вводя мышам нейтрализующие антитела против APRIL, что также привело к развитию более крупных атеросклеротических бляшек. APRIL связывает иммунные рецепторы, экспрессируемые преимущественно В-лимфоцитами, и таким образом регулирует выработку антител и выживание клеток, вырабатывающих антитела.
Благодаря этим свойствам APRIL рассматривается в качестве терапевтической мишени при аутоиммунных заболеваниях. "Изначально мы предположили, что защитные свойства APRIL против образования атеросклеротических бляшек обусловлены его способностью регулировать реакции В-лимфоцитов, которые играют решающую роль в развитии атеросклероза. Однако эта гипотеза оказалась ошибочной. Тогда мы сосредоточились на неоцененном неиммунологическом свойстве APRIL - его способности связываться с протеогликанами", - говорит Димитриос Циантулас, ведущий автор исследования.
Авторы продемонстрировали, что APRIL вырабатывается в больших количествах непосредственно внутри артерий, где он связывается с протеогликаном Perlecan (или гепарансульфатным протеогликаном 2), большими молекулами, покрывающими внутренний слой артерий. Исследователи показали, что введение нейтрализующих антител против APRIL мышам, экспрессирующим генетически модифицированную форму перлекана, которую APRIL не может связывать, не повлияло на развитие атеросклеротических бляшек.
"Эти данные ясно показывают, что защитные свойства APRIL при атеросклерозе опосредуются его способностью связываться с протеогликанами в артериях",
- говорит Кристоф Биндер, старший автор исследования.
Ранее было показано, что перлекан способствует удержанию холестерина ЛПНП, что, согласно настоящему исследованию, может быть снижено с помощью APRIL. Кроме того, авторы определили специфическое анти-APRIL антитело, которое усиливает связывание APRIL с протеогликанами и уменьшает атеросклероз у мышей. "Разработка терапевтических средств, повышающих связывание APRIL с протеогликанами, может стать новой терапевтической стратегией лечения атеросклеротической болезни", - говорит Циантулас.
Кроме того, авторы исследовали значение APRIL в развитии атеросклеротического заболевания у человека. Используя несколько инструментов, разработанных Паскалем Шнайдером, старшим научным сотрудником Университета Лозанны и соавтором исследования, ученые обнаружили, что в крови человека содержится дополнительная и ранее неизвестная форма APRIL, которую они назвали неканоническим APRIL (nc-APRIL).
В отличие от известной формы APRIL, которую они теперь называют каноническим APRIL (c-APRIL), nc-APRIL связывает только протеогликаны и не связывается с иммунными рецепторами. "Проанализировав образцы крови более чем 3 000 пациентов, мы обнаружили, что уровень nc-APRIL в крови предсказывает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, что служит доказательством того, что взаимодействие APRIL и протеогликанов может играть роль в развитии атеросклеротической болезни у человека", - говорит Кристоф Биндер.
Dimitrios Tsiantoulas et al. APRIL ограничивает развитие атеросклероза путем связывания с гепарансульфатными протеогликанами (аннотация).
Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания вызывают инфаркты и инсульты, которые являются основными причинами смертности во всем мире. Образование атеросклеротических бляшек начинается, когда липопротеины низкой плотности связываются с гепаран-сульфатными протеогликанами HSPGs2 и оказываются в субэндотелиальном пространстве крупных и средних артерий, что приводит к хроническому воспалению и ремоделированию стенки артерии. Лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL), является цитокином, который связывается с HSPGs3, но физиология этого взаимодействия в значительной степени неизвестна.
В данном исследовании мы показали, что генетическая абляция или антитело-опосредованное истощение APRIL усугубляет атеросклероз у мышей. Механистически мы показали, что APRIL обеспечивает атеропротекцию путем связывания с гепарансульфатными цепями гепаран-сульфатного протеогликана 2 (HSPG2), что ограничивает задержку липопротеинов низкой плотности, накопление макрофагов и образование некротических ядер. Действительно, опосредованное антителами истощение APRIL у мышей, экспрессирующих гепарансульфат-дефицитный HSPG2, не повлияло на развитие атеросклероза.
Лечение специфическим антителом против APRIL, которое способствует связыванию APRIL с HSPGs, уменьшило развитие экспериментального атеросклероза. Более того, сывороточный уровень формы человеческого белка APRIL, связывающегося с HSPGs, который мы назвали неканоническим APRIL (nc-APRIL), независимо от традиционных факторов риска связан с долгосрочной сердечно-сосудистой смертностью у пациентов с атеросклерозом.
Наши данные раскрывают свойства APRIL, которые имеют широкое патофизиологическое значение для сосудистого гомеостаза.
