Назад
Исследование, проведенное под руководством Университета Саутгемптона, выявило новую фундаментальную особенность агрессивных В-клеточных лимфом, которая может открыть путь к дальнейшим исследованиям в области раннего выявления и лечения этого заболевания.
Ежегодно в Великобритании лимфома диагностируется более чем у 14 000 человек, что делает ее пятым по распространенности раком и самым распространенным раком крови (Источник: Blood Cancer UK).
В новом исследовании было выявлено специфическое для опухолей изменение, которое не наблюдается в нормальных В-клетках. В-клетки являются частью иммунной системы человеческого организма и отвечают за выработку антител; на их поверхности находится антителоподобная молекула, известная как рецептор В-клетки. Новые результаты показали, как рецепторы могут отличаться в агрессивных лимфомах по наличию необычных сахаров, известных как гликаны, в антигенсвязывающих участках рецептора В-клеток лимфомы. Результаты исследования были опубликованы в журнале Американского общества гематологии Blood.
Исследователи, в состав которых вошли гликобиолог профессор Макс Криспин и иммунолог рака профессор Фреда Стивенсон, обнаружили, что эти гликаны имеют специфическую структуру, которая позволяет клеткам лимфомы получать сигналы от молекул, называемых "лектинами", которые прикрепляются к окружающим клеткам, позволяя опухоли выживать - и расти - в лимфатических узлах. Генетические характеристики этих лимфом были описаны совместно с экспертом по лимфомам Луисом Штаудтом из Национального института здоровья, Бетесда, США. В состав группы также входил профессор Томас Боуден из Отдела структурной биологии Оксфордского университета, который определил трехмерную структуру фрагмента рецептора, содержащего необычные гликаны.
Франческо Форкони, профессор гематологии Саутгемптонского университета, говорит: "Эта очень увлекательная совместная работа описывает структуру гликанов, покрывающих поверхность рецептора В-клеток опухоли, и принцип его работы.
Это специфическая для опухоли особенность, необходимая всем опухолевым клеткам пациентов с наиболее распространенными лимфомами.
Это особенность, необходимая клеткам лимфомы для выживания, которую мы теперь умеем обнаруживать и изучаем ее функционирование. Наши результаты открывают путь к дальнейшим исследованиям, включая раннее обнаружение рака и терапевтическое воздействие, что станет нашими будущими целями".
Одним из следующих шагов будет точное нацеливание на взаимодействие между этими гликанами и лектинами с помощью терапевтических антител, которые разрабатываются группой Форкони. Синергия между лабораторией Форкони, которая имеет большой опыт в анализе структуры и функции рецептора В-клеток при лейкемиях и лимфомах, и лабораторией Криспина, которая имеет большой опыт в анализе структуры гликанов, будет продолжаться в будущих открытиях, сближая различные фундаментальные научные знания и клинические специальности.
Giorgia Chiodin et al. Вставка атипичных гликанов в опухолевый антиген-связывающий сайт идентифицирует DLBCL с различным происхождением и поведением (аннотация).
Гликозилирование вариабельной области поверхностного иммуноглобулина - это замечательная особенность фолликулярной лимфомы, которая редко встречается в нормальных В-клетках. В данной работе мы определяем подгруппу диффузных больших В-клеточных лимфом (DLBCL), которые избирательно приобретают N-гликозилированные участки в иммуноглобулиновых (Ig) комплементарно-детерминирующих областях (CDR) антигенсвязывающих сайтов. Масс-спектрометрия и рентгеновская кристаллография показывают, как вставленные гликаны задерживаются в структурах типа олигоманнозы из-за укрытия в петлях CDR.
Приобретение сайтов происходит в ~50% герминальных центров В-клеточноподобных DLBCL, в основном генетического подтипа EZB, независимо от использования IGHV-D-J. Это заметно контрастирует с Ig активированного В-клеточноподобного DLBCL, который редко имеет сайты в CDR и, по-видимому, не приобретает структуры типа олигоманнозы. Приобретение акцепторных сайтов, расположенных в CDR, ассоциируется с мутациями эпигенетических регуляторов и транслокациями BCL2, что указывает на общее происхождение с фолликулярной лимфомой. В подтипе EZB эти сайты ассоциируются с более быстрым развитием заболевания и значительным обогащением набора генов В-клеточного рецептора, PI3K/AKT/MTORC1, метаболизма глюкозы и сигнальных путей MYC, особенно во фракции, лишенной транслокаций MYC.
Гликаны олигоманнозного типа на клетках лимфомы взаимодействуют с лектином-кандидатом DC-SIGN, передавая сигналы низкого уровня, а клетки, экспрессирующие лектин, образуют кластеры с клетками лимфомы. Как кластеризация, так и сигнализация ингибируются антителами, специфически нацеленными на углеводно-распознающий домен DC-SIGN. Олигоманнозилирование опухолевого иммуноглобулина является посттрансляционной модификацией, которая легко идентифицирует отдельную категорию GCB-DLBCL с более агрессивным клиническим поведением и может быть потенциально точной терапевтической мишенью через опосредованное антителами ингибирование взаимодействия опухолевого Ig с DC-SIGN-экспрессирующими M2-поляризованными макрофагами.
