Назад
В последние годы иммунные методы лечения рака вселяют надежду как в врачей, так и в пациентов.
Препараты, называемые ингибиторами контрольных точек иммунитета, помогают спасти жизнь все большему числу людей с несколькими видами рака, включая меланому, рак легких, рак мочевого пузыря и многие другие. Несмотря на ажиотаж вокруг этих препаратов, досадной загвоздкой стала неспособность врачей предсказать, кому они помогут, а кому нет.
Группа исследователей из онкологического центра Memorial Sloan Kettering сообщила в журнале Science Translational Medicine, что специфическая картина, или "сигнатура", маркеров иммунных клеток в крови является вероятным биомаркером ответа на иммунотерапию чекпойнтами. В рамках этой иммунной сигнатуры молекула LAG-3 предоставила ключевую информацию, идентифицирующую пациентов с худшим исходом. Эта связь была обнаружена в группе пациентов с метастатической меланомой и подтверждена во второй группе пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря, что позволяет предположить, что этот потенциальный биомаркер может быть широко применим к пациентам с различными видами рака.
По словам Маргарет Каллахан, исследователя из Института иммунотерапии рака и врача-исследователя, возглавлявшего исследование, большая когорта пациентов, надежное клиническое наблюдение и строгий статистический подход исследования дают ей "уверенность в том, что эта иммунная сигнатура говорит нам что-то важное о том, кто и почему отвечает на иммунотерапию". Полученные результаты открывают путь для проспективных клинических испытаний, призванных проверить, может ли включение этого биомаркера в лечение пациентов улучшить результаты для тех, кто с меньшей вероятностью получит пользу от существующих методов лечения.
Для совершения своих открытий исследователи располагали данными. Будучи одним из первых онкологических центров в мире, начавших лечить большое количество пациентов с помощью иммунотерапии, MSK располагает хранилищем образцов крови сотен пациентов, прошедших лечение в течение многих лет. Авторы данного исследования сделали свои открытия, используя образцы крови, собранные до лечения у пациентов, участвовавших в семи различных клинических испытаниях в период с 2011 по 2017 год.
Целью исследователей было выявить маркеры, обнаруженные на иммунных клетках пациентов, которые коррелируют с их ответом на иммунотерапию - в первую очередь на PD-1-таргетные препараты, такие как ниволумаб (Opdivo®) и пембролизумаб (Keytruda®). Но это была работа не для обычных человеческих глаз.
"Если вы подумаете о том, что в образце крови одного пациента содержатся сотни тысяч клеток крови, и что мы составляем карту состава почти 100 различных подмножеств иммунных клеток, то эффективное извлечение клинически значимой информации представляет собой настоящую проблему", - говорит соавтор работы Ронглай Шен. "Именно здесь мы, специалисты по данным, смогли помочь Каллахан и другим врачам-исследователям, участвовавшим в этой работе. Это было идеальное сочетание навыков". Статистические инструменты, разработанные Шеном, позволили коллективу отсортировать пациентов по трем характерным иммунным признакам, или иммунотипам, на основе уникальных маркеров крови.
Иммунотип представлял собой группу пациентов с высоким уровнем белка под названием LAG-3, экспрессируемого на различных субпопуляциях Т-клеток. Пациенты с иммунотипом LAG+, как выяснила группа, имели гораздо меньшую продолжительность выживания по сравнению с пациентами с иммунотипом LAG-: для пациентов с меланомой разница в медиане выживаемости составила более четырех лет (22,2 месяца по сравнению с 75,8 месяцами), и эта разница была статистически значимой.
LAG-3 (сокращение от гена 3 активации лимфоцитов) принадлежит к семейству молекул, называемых иммунными контрольными точками. Как и более известные контрольные точки CTLA-4 и PD-1, LAG-3 оказывает ингибирующее действие на иммунные реакции, то есть подавляет их. В настоящее время в клинической разработке находится несколько препаратов, нацеленных на LAG-3, однако определить, кому они могут быть полезны больше всего, оказалось непросто. Когда Каллахан и ее коллеги начали это исследование, они не планировали сосредоточиться конкретно на LAG-3. "Мы позволили данным вести нас, и LAG-3 - это то, что получилось", - говорит она.
Сильной стороной исследования является использование как "данных обнаружения", так и "данных проверки". Это означает, что исследователи провели первоначальный анализ на одном наборе образцов крови большой группы пациентов - в данном случае 188 пациентов с меланомой. Затем они спросили, может ли иммунная сигнатура, которую они выявили в данных для обнаружения, предсказать результаты у совершенно другой группы пациентов - 94 человек с раком мочевого пузыря. Оказалось, что да, и довольно хорошо.
"Когда мы изучили когорту пациентов с раком мочевого пузыря, получавших блокаду контрольных точек, у тех, кто имел иммунотип LAG+, частота ответа составила 0%", - говорит доктор Каллахан. "Ноль. Ни один из них не ответил. Это по сравнению с 49% ответа среди людей с иммунотипом LAG-".
Благодаря большому массиву данных ученые также смогли выяснить, как иммунотип LAG+ сопоставляется с другими известными биомаркерами ответа - в частности, статусом PD-L1 и бременем опухолевых мутаций. Они обнаружили, что иммунотип предоставляет новую и независимую информацию о результатах лечения пациентов, а не просто повторяет эти другие биомаркеры. Биомаркеры важны при раке по нескольким причинам. Они могут помочь врачам и пациентам выбрать оптимальное лечение и позволить избежать ненужного лечения или лечения, которое вряд ли даст результат.
"Препараты иммунотерапии не лишены потенциальной токсичности", - говорит Каллахан. "Поэтому, если мы можем избавить кого-то от потенциальных рисков лечения, потому что мы знаем, что он вряд ли ответит на него, это уже большое достижение".
Вторая причина - стоимость. Препараты для иммунотерапии стоят дорого, поэтому наличие средств, позволяющих лучше подбирать пациентам доступные препараты, жизненно важно. А поскольку исследователи выявили этот биомаркер, используя образцы крови пациентов, возникает приятная перспектива, что пациентов можно будет обследовать на этот маркер с помощью простого забора крови. Другие биомаркеры, используемые в настоящее время, основаны на опухолевой ткани, обычно получаемой при биопсии.
"Если бы я предложила вам, что вы можете сделать простой забор крови и через пару дней получить информацию для принятия решения о том, какую терапию вам назначить, я бы сказала, что лучше этого ничего нет", - отмечает Каллахан. "Конечно, предстоит еще много работы, прежде чем результаты этих исследований можно будет применить к пациентам в клинике, но мы действительно полны энтузиазма по поводу возможности применения этих результатов".
Ограничением исследования является то, что оно является ретроспективным, то есть данные, которые были проанализированы, были получены из образцов крови, которые были собраны много лет назад и хранились в морозильных камерах. Чтобы подтвердить, что полученные результаты могут принести пользу пациентам, исследователям необходимо проверить свою гипотезу в проспективном исследовании, то есть в исследовании, в котором пациенты будут включены в клинические испытания, специально разработанные для проверки идеи о том, что использование этих иммунотипов при принятии решений о лечении может улучшить результаты лечения пациентов.
"Больше всего меня радует перспективная оценка идеи о том, что мы можем не только выявить пациентов, которым традиционные методы лечения не помогут, но и назначить им другие методы лечения, которые могут им помочь, основываясь на наших знаниях о биологической активности LAG-3", - говорит Каллахан.
Ronglai Shen et al. Экспрессия LAG-3 на клетках периферической крови выявляет пациентов с худшим исходом после блокады иммунных чекпойнтов (аннотация).
Антитела, блокирующие иммунные контрольные точки, являются краеугольным камнем в лечении рака; однако они приносят пользу лишь подгруппе пациентов, а биомаркеры, на основании которых можно было бы сделать выбор в пользу блокады иммунных контрольных точек (ICB), отсутствуют. Цель данного исследования - выявить корреляты клинического исхода у пациентов, получающих терапию ICB. Мы провели иммунное профилирование 188 пациентов с меланомой, получавших терапию ICB, используя многопараметрическую проточную цитометрию для характеристики иммунных клеток в периферической крови до лечения. Для классификации фенотипов и определения их связи с выживаемостью и ответом на лечение к когорте открытия был применен подход контролируемого статистического обучения.
Мы выявили три различных иммунных фенотипа (иммунотипа), определяемых, в частности, наличием популяции Т-клеток LAG-3+CD8+. Пациенты с меланомой с иммунотипом LAG+ имели худшие результаты после ICB: медиана выживаемости составила 22,2 месяца по сравнению с 75,8 месяцами у пациентов с иммунотипом LAG- (P = 0,031). Независимая когорта из 94 пациентов с уротелиальной карциномой, прошедших терапию ICB, была использована для подтверждения, где иммунотип LAG+ был значительно связан с ответом (P = 0,007), выживанием (P < 0,001) и выживаемостью без прогрессирования (P = 0,004).
Многомерная регрессия Кокса и стратифицированные анализы показали, что иммунотип LAG+ является независимым маркером исхода по сравнению с известными клиническими прогностическими маркерами и ранее описанными маркерами клинической активности ICB, PD-L1 и бремени опухолевых мутаций. Иммунотип LAG+ периферической крови до лечения выявляет пациентов, которые с меньшей вероятностью получат пользу от ICB, и предлагает стратегию выявления действенных иммунных мишеней для дальнейшего исследования.
