Т-клетки: не время умирать

Они находятся на переднем крае борьбы с вирусами, бактериями и злокачественными клетками: Т-клетки нашей иммунной системы. 

   Но чем старше мы становимся, тем меньше их вырабатывает наш организм. Таким образом, то, как долго мы остаемся здоровыми, зависит и от того, как долго выживают Т-клетки. Исследователи из Базельского университета обнаружили ранее неизвестный сигнальный путь, необходимый для жизнеспособности Т-клеток.

   Каждая клетка нашего организма старается как можно дольше отсрочить свою смерть. Это особенно верно для Т-клеток, которые сдерживают вирусы, бактерии, паразитов и раковые клетки. Если у младенцев, детей и молодых взрослых производство Т-клеток является активным процессом, то при старении оно постепенно прекращается, а это значит, что для поддержания адекватного иммунитета до глубокой старости вашим Т-клеткам лучше прожить столько же, сколько и вам.

   Как Т-клеткам удается выживать в течение столь длительного времени, вплоть до нескольких десятилетий у человека, долгое время оставалось неясным. В сотрудничестве с учеными Центра научных вычислений Базельского университета, исследовательская группа профессора Жана Питерса обнаружила существование до сих пор не известного механизма, способствующего длительному выживанию Т-клеток. В журнале Science Signaling они сообщают, что этот сигнальный путь, регулируемый белком коронином 1, отвечает за подавление гибели Т-клеток.

   В предыдущих исследованиях группа Питерса и другие исследователи показали, что коронин 1 необходим для выживания периферических Т-клеток, в то время как для их производства и созревания он не нужен. В своем нынешнем исследовании исследователи смогли показать, что пути, которые ранее считались задействованными в выживании Т-клеток, на самом деле не зависят от коронина 1, но, кроме того, они обнаружили неизвестный сигнальный путь, управляемый коронином 1, который регулирует выживание Т-клеток.

   Чтобы найти этот коронин 1-зависимый механизм, исследователи разработали процедуру сбора высокочищенных Т-клеток и впоследствии проанализировали весь спектр молекул РНК в нормальных и коронин 1-дефицитных Т-клетках. "Несколько неожиданно углубленный биоинформатический анализ многих гигабайт данных не выявил никаких различий между этими двумя группами Т-клеток. Именно тогда и возник локдаун, вызванный Covid-19", - рассказывает Питерс. "Поэтому я решил использовать время, проведенное в домашнем офисе, чтобы просмотреть множество таблиц и списков генов на предмет корреляций с известными сигнальными путями, дисрегуляция которых могла бы объяснить исчезновение Т-клеток при истощении коронина 1".

   Поразительно, но было обнаружено положительная корреляция, связывающая коронин 1-зависимое выживание Т-клеток с механизмом, включающим модификацию состава плазматической мембраны липидной киназой PI3Kdelta. Вместе с экспертом по PI3K профессором Маттиасом Вайманом исследователи смогли собрать воедино кусочки головоломки, что привело их к пониманию того, что коронин 1 поддерживает активность PI3Kdelta и, таким образом, подавляет гибель Т-клеток.

   "Теперь будет интересно разобраться с этими результатами, чтобы понять не только роль других членов семейства белков коронина в выживании клеток, но и то, как клеточные популяции, такие как циркулирующие Т-клетки в крови, поддерживаются в долгосрочной перспективе", - говорит Питерс. Кроме того, учитывая важность Т-клеток для регуляции таких разнообразных процессов, как устойчивость к вирусным и микробным патогенам, онкогенность и аутоиммунитет, эта работа может способствовать лучшему контролю как целесообразной, так и нежелательной деятельности Т-клеток".

Mayumi Mori et al. Подавление активности каспазы 8 посредством коронина 1-PI3Kδ способствует выживанию Т-клеток независимо от TCR и сигнализации IL-7 (аннотация).

   Контроль выживания Т-клеток имеет решающее значение для защиты от инфекционных патогенов или возникающих раковых опухолей. Хотя предполагается, что выживание периферических наивных Т-клеток контролируется сигналом интерлейкина-7 (IL-7) и активацией Т-клеточного рецептора (TCR) пептидно-нагруженными основными комплексами гистосовместимости (pMHC), существенная роль этих путей в продукции тимических клеток и пролиферации Т-клеток затрудняет анализ их вклада в выживание Т-клеток.

   В данном исследовании мы показали, что белок коронин 1, содержащий повторы WD, который является незаменимым для отбора и выхода тимических клеток, способствует выживанию наивных Т-клеток на периферии способом, который не зависит от сигналов TCR и IL-7. Коронин 1 был необходим для поддержания базальной активности фосфоинозитид-3-киназы δ (PI3Kδ), тем самым подавляя апоптоз, опосредованный каспазой 8. 

   Таким образом, эти результаты свидетельствуют о наличии коронин-1-зависимого PI3Kδ-пути, который не зависит от pMHC:TCR и сигнала IL-7 и необходим для выживания периферических Т-клеток.