Назад
Исследователи идентифицировали регуляторную молекулу РНК, которая может помочь блокировать экспрессию мощного гена, способствующего развитию рака.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Cancer Research, группа под руководством ученых из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) выявила специфическую микроРНК (miRNA или miR), которая может быть использована в противораковой терапии. Новое исследование показывает, что эта молекула, названная miR-766-5p, может значительно снизить уровень онкогена MYC - специфического гена, который экспрессируется на высоком уровне в опухолевых клетках и способствует росту и прогрессированию рака.
На самом базовом уровне рак обусловлен аномальной и неконтролируемой экспрессией генов. Множество различных молекулярных механизмов способствуют активации и сверхэкспрессии онкогенов при раке. МиРНК работают как негативные регуляторы экспрессии генов. Это означает, что они могут напрямую связываться и взаимодействовать с определенными генными сообщениями и блокировать их трансляцию в белок. Таким образом, любой молекулярный путь, контролируемый этим конкретным белком, также подвергается влиянию этой регуляции, опосредованной миРНК.
В предыдущем исследовании группа TMDU использовала эксперименты с клеточными культурами, чтобы продемонстрировать, что воздействие на раковые клетки с помощью miR-766-5p приводит к снижению экспрессии MYC и подавлению темпов роста раковых клеток. После этих интригующих выводов группа задалась целью определить конкретный механизм, лежащий в основе этих результатов.
"MYC является критическим онкогеном во многих типах опухолей", - говорит ведущий автор исследования Ясуюки Ген. "Он может способствовать распространению раковых клеток, может подавлять иммунный ответ организма в борьбе с раком, и в целом может быть основным фактором прогрессирования опухоли у многих пациентов". Исследователи обнаружили, что miR-766-5p может быть непосредственной мишенью и снижать экспрессию двух белков, CBP и BRD4. CBP может вызывать молекулярное изменение, называемое ацетилированием, которое приводит к тому, что ДНК становится более "открытой", что позволяет генам, присутствующим в этой области, легче экспрессироваться. Затем BRD4 может быть привлечен к этим участкам и способствовать транскрипции этих генных сообщений.
"Участки ДНК с высокой активностью таких белков, как CBP и BRD4, известны как супер-энхансеры", - объясняет Йоджи Иназава, старший автор работы. "Во многих раковых клетках супер-энхансеры образуются вблизи онкогенов, таких как MYC, что приводит к увеличению экспрессии онкогенов и, следовательно, способствует развитию рака".
Затем группа экспериментально воздействовала на клетки синтетической версией miR-766-5p, обнаружив, что подавление CBP и BRD4 привело к снижению уровня MYC в раковых клетках, но не в здоровых. Кроме того, опухоли, пересаженные лабораторным мышам, показали значительное подавление роста при воздействии miR-766-5p по сравнению с контрольной миРНК.
"Наши результаты свидетельствуют о том, что miR-766-5p-опосредованный контроль CBP и BRD4 блокирует образование супер-энхансеров, которые способствуют сверхэкспрессии MYC в раковых клетках",
- объясняет Ген.
В последние годы были предприняты усилия по разработке специфических миРНК в качестве целевой терапии различных видов рака. Данное исследование предоставляет значительные доказательства того, что miR-766-5p может быть использована для борьбы с раком, вызванным MYC, путем воздействия на супер-энхансеры.
Yasuyuki Gen et al. miR-766-5p нацелен на супер-энхансеры путем понижения регуляции CBP и BRD4 (аннотация).
Супер-энхансеры (SE) - это кластеры транскрипционных энхансеров, которые управляют экспрессией генов. SE обычно характеризуются высоким уровнем ацетилирования лизина 27 гистона H3 (H3K27ac), которое катализируется лизин-ацетилтрансферазой CREB связывающего белка (CBP). Раковые клетки часто приобретают специфические для опухоли SEs на ключевых онкогенах, таких как MYC, которые вызывают несколько проявлений рака. BRD4 рекрутируется в SEs и, следовательно, функционирует как эпигенетический считыватель для стимулирования транскрипции SE-маркированных генов в раковых клетках.
МиРНК могут быть мощными кандидатами в качестве терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот для лечения рака. Ранее мы определили miR-766-5p как миРНК, которая снижает экспрессию MYC и подавляет рост раковых клеток in vitro. В данном исследовании мы показали, что miR-766-5p непосредственно нацелена на CBP и BRD4. Одновременное подавление CBP и BRD4 кооперативно снижает экспрессию MYC в раковых клетках, но не в здоровых клетках. Анализ иммунопреципитации хроматина показал, что miR-766-5p снижает уровень H3K27ac в MYC SEs через подавление CBP. Более того, miR-766-5p подавлял экспрессию белка BRD4-NUT, который приводит к развитию карциномы NUT (NMC-NUT midline carcinoma). In vivo введение miR-766-5p подавляло рост опухоли в двух моделях ксенотрансплантатов.
В совокупности эти данные позволяют предположить, что нацеливание на SEs с помощью терапевтических средств на основе miR-766-5p может служить эффективной стратегией лечения MYC-управляемых раковых опухолей.
