Назад
Неожиданный трюк в сценарии развития рака может обмануть важный компонент нашей иммунной системы и ослабить нашу естественную защиту от солидных опухолей.
Ученые из Онкологического центра Фреда Хатчинсона утверждают, что эта новая уязвимость связана с нарушением функций одного из типов Т-клеток. Группа под руководством иммунолога Мартина Прлича опубликовала результаты исследования в журнале Nature. Они выявили подгруппу Т-клеток, которые в большом количестве обнаруживаются в опухолях головы и шеи, но не в аналогичных тканях ротовой полости, воспаленных при таких распространенных заболеваниях, как пародонтоз. Похоже, что эта странная группа Т-клеток перепутала свои узкоспециализированные функции в нашей иммунной системе и теперь работает над защитой опухолевых клеток.
Обнаруженные Прличем доказательства могут помочь объяснить, почему передовые иммунотерапевтические методы, которые эффективны против рака крови, менее эффективны против солидных опухолей (таких как рак молочной железы, простаты, почек и колоректальный рак), которые являются причиной большинства смертей от рака. Исследователи говорят, что это указывает путь для разработки препаратов, которые могут устранить эту защиту и заставить нынешние методы лечения работать лучше для большего числа людей.
"Как ни странно, мы не это пытались сделать", - рассказывает Прлич. "Нас просто интересовал общий вопрос о том, чем отличается опухолевая среда от обычного воспаления. Это как если бы вы не искали сокровища, но потом наткнулись на то, что искали многие другие".
Открытие было сделано после того, как исследователи разработали новые методы анализа клеток в воспаленных тканях и применили в своих экспериментах сложный компьютерный анализ. Они сравнили виды иммунных клеток, обнаруженных в опухолях головы и шеи пациентов и вокруг них, с теми, которые были обнаружены в образцах тканей пациентов, лечившихся от заболеваний десен. Как они и предполагали, иммунные клетки, реагирующие на опухоль, были очень похожи на те, что находились в воспаленных тканях десен - пока они не изучили свои данные более подробно и не обнаружили удивительное различие в одном типе Т-клеток, привлекаемых к раковым образцам.
Т-клетки выполняют множество задач в иммунной системе. Одна из самых важных - это воспалительная реакция, скоординированная атака для уничтожения клеток, поврежденных инфекционными агентами или раком. Большую часть этой работы Т-клетки выполняют сами. Другие типы Т-клеток работают над тем, чтобы успокоить своих слишком активных собратьев. Известные как регуляторные Т-клетки, или T-regs, они обычно сдерживают воспаление, успокаивая эту массу и тем самым защищая близлежащие здоровые ткани. Без достаточного количества T-regs люди могут быть уязвимы к бесконтрольным нарушениям собственной иммунной системы, страдая от аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка или ревматоидный артрит.
Прлич и его коллеги обнаружили другой тип T-regs. Эти иммуноподавляющие клетки, кишащие в образцах опухолевого окружения, отличались от T-regs, обнаруженных в других частях тела. Их клеточные поверхности были отмечены двумя различными белковыми рецепторами. Эти особо помеченные T-regs особенно хорошо подавляли воспаление, увеличивались в количестве и защищали опухолевые клетки от нападения других типов T-клеток.
"Очень большая часть этих критических, иммуносупрессивных клеток в опухоли обладает этим признаком", - говорит Прлич. "Вы не видите этого в T-regs, циркулирующих в крови, в то время как в опухоли мы видим, что до 75% T-regs производят эти рецепторы".
На взгляд случайного наблюдателя, T-regs из образцов опухоли ничем не отличаются от тех, которые можно обнаружить в других частях тела. Но команда использовала новые методы, которые позволяют ученым определять характеристики десятков тысяч отдельных клеток в образце, и передовые вычислительные методы для анализа данных. Это позволило им обнаружить два типа рецепторных белков на поверхности Т-регуляторов, взятых из опухоли: IL-1R1 и ICOS. "Что делает эти клетки уникальными, так это то, что они экспрессируют [отображают] оба этих белка", - говорит Прлич. "Вы просто не видите такой совместной экспрессии на других Т-регуляторных клетках".
Как только этот дуэт молекулярных маркеров был обнаружен, исследователи поняли, что T-regs, несущие их, будет легко обнаружить с помощью простого теста - антител, которые связываются с маркерами и несут флуоресцентную метку. Одна из причин, по которой эта пара белков могла быть не замечена исследователями ранее, заключается в том, что они встречаются в человеческих T-regs, а не в мышиных. Большая часть лабораторных работ в иммунологии опирается на мышиные "модели" иммунного ответа, но в данном исследовании использовались человеческие ткани, взятые у пациентов с раковыми или нераковыми поражениями. "Это не отменяет важности мышиных моделей. Это просто подчеркивает, что нам также необходимо изучать опухолевые ткани человека, чтобы не упустить такие вещи, как эта", - сказал Прлич.
Эти человеческие T-regs, ассоциированные с опухолью, были сосредоточены в гуще клеток крови и соединительных тканей внутри и вокруг злокачественного образования - это место биологической территории, известное как микросреда опухоли. И поскольку эти клетки легко обнаружить, теоретически они также легко могут стать мишенью для противораковых препаратов. "Теперь у нас появился способ специфически воздействовать на T-regs, которые появляются только в опухолях, и это то, что раньше было невозможно", - отметил Прлич.
Прлич и его коллеги предполагают, что эти T-regs, обитающие в опухоли, были обмануты раком и стали работать не на ту команду. Окруженные Т-клетками, ищущими раковые клетки для уничтожения, опухоли приобрели способность либо привлекать, либо создавать "одеяло" из этих Т-reg, несущих ICOS/IL-1R1. Как именно они это делали, неясно, но их воздействие заключается в создании "иммуносупрессивной" среды, защищающей опухоль от обычных Т-клеток, выполняющих свою работу.
Хотя исследование было сосредоточено на опухолях головы и шеи, Прлич и коллеги считают, что их открытие может быть важным для многих других видов рака. Узнав о важности присутствия этих маркеров, исследователи просканировали базу данных генов, активированных в образцах, представляющих 21 тип рака. Ища только ген, кодирующий более редкий белок IL-1R1, они увидели, что он в разной степени активирован во всех 19 типах рака солидных опухолей, но не в двух оставшихся, которые были разновидностями рака крови.
Если препарат может быть разработан таким образом, чтобы уничтожать только T-regs в опухолях, но не наносить вреда этим иммуносупрессивным клеткам в других местах, то это может стать эффективным способом отключения защиты солидных опухолей. Если удастся искоренить неконтролируемые иммунные клетки, то борющиеся с раком Т-клетки смогут атаковать опухоль, а обычные T-regs будут выполнять свою работу - удерживать воспаление от повреждения здоровых тканей.
Прлич и его коллеги надеются разработать "биспецифические" антитела - такие, которые могут захватывать две различные молекулярные мишени одновременно. В этом случае одно плечо Y-образного белка антитела будет связываться с рецептором ICOS, а другое - с рецептором IL-1R1. Цель биспецифических антител - вывести из строя или пометить для уничтожения все T-regs, находящиеся в опухоли, не причиняя при этом вреда клеткам, снимающим воспаление в других частях тела. Предыдущие попытки разработчиков лекарств нацелить Т-regs на опухоль не увенчались успехом, поскольку им не хватало точности, чтобы уничтожить только Т-regs, защищающие опухоль.
Теперь, возможно, у ученых есть путь к уничтожению только тех T-regs, которые были обманом вынуждены защищать опухоль, что, возможно, позволит остальной иммунной системе выполнять свою работу.
Florian Mair et al. Вычленение иммунных изменений в опухолях человека из воспаления тканей (аннотация).
Иммунотерапия достигла значительных успехов в лечении рака, однако остаются серьезные проблемы. Недостатком существующих подходов к лечению является то, что терапевтически направленные пути не ограничиваются опухолью, но также обнаруживаются в других тканевых микросредах, что усложняет лечение. Несмотря на большие усилия по определению воспалительных процессов в микроокружении опухоли, понимание уникальных для опухоли иммунных изменений ограничено пробелом в знаниях о популяциях иммунных клеток в воспаленных тканях человека.
В данном исследовании, пытаясь выявить такие иммунные изменения, обогащенные опухолью, мы использовали взаимодополняющие подходы анализа единичных клеток для изучения иммунного инфильтрата в плоскоклеточных карциномах головы и шеи человека и сопоставленных незлокачественных воспаленных тканях. Наш анализ выявил значительное совпадение состава и фенотипа иммунных клеток в опухолевых и воспаленных тканях. Компьютерный анализ выявил обогащенные опухолью взаимодействия иммунных клеток, одно из которых приводит к образованию большой популяции регуляторных Т (Treg) клеток, высоко обогащенных в опухоли и уникально идентифицированных среди всех гематопоэтических клеток в крови и тканях по совместной экспрессии ICOS и рецептора IL-1 типа 1 (IL1R1).
Мы представили доказательства того, что эти внутриопухолевые IL1R1+ Treg-клетки недавно ответили на антиген, и продемонстрировали, что они клонируются и обладают превосходной супрессивной функцией по сравнению с IL1R1- Treg-клетками. Помимо выявления обширного иммунологического соответствия между воспаленными тканями и опухолями, а также специфических для опухоли изменений, имеющих прямое отношение к заболеванию, наша работа также предоставляет план для выделения специфических для заболевания изменений из общих паттернов, связанных с воспалением.
