Назад
Одним из мощных способов защиты раковых клеток от иммунных клеток, убивающих опухоль, является насыщение их клеточной поверхности белком, известным как PD-L1.
Недавно группа исследователей Комплексного онкологического центра Калифорнийского университета под руководством Роджера С. Ло, разработала метод разрушения PD-L1 на поверхности опухолевых клеток, тем самым делая опухоли восприимчивыми к иммунной атаке. Этот подход в сочетании с существующими методами лечения может улучшить результаты лечения метастатической меланомы и других видов рака, подавляя устойчивость к существующим методам терапии. Ло и его соавторы опубликовали свои результаты во вторник в журнале Cancer Discovery.
Ло и команда его лаборатории впервые обнаружили, что PD-L1 на поверхности опухолевых клеток дестабилизируется или разрушается белком под названием ITCH. Проведя поиск среди множества молекул в библиотеке Национального института здоровья, они нашли и внедрили малую молекулу, которую охарактеризовали как активатор ITCH. Активируя ITCH, эта небольшая молекула разрушает PD-L1 на поверхности опухолевых клеток. Эта молекула при использовании вместе с существующей терапией подавляла рецидивы меланомы в животных моделях.
Уменьшение накопления PD-L1 расчищает путь для Т-клеток, убивающих опухоль. "Как только ITCH активируется, он становится способным разрушать или дестабилизировать PD-L1 на поверхности опухоли", - объясняет Ло. "А когда PD-L1 разрушен, появляется больше активных Т-клеток, которые помогают терапии работать лучше".
Ло и его лаборатория сосредоточились на разработке терапии, нацеленной на мутации, так как распространенные раковые мутации способствуют прогрессированию заболевания путем гипер-активации так называемого пути MAPK. Терапия, направленная на MAPK-путь, для пациентов с метастатической кожной меланомой ассоциируется с высоким уровнем ответа. Однако болезнь часто возвращается в процессе так называемой приобретенной резистентности, вызывая клинические рецидивы.
"В предыдущей работе нашей группы мы обнаружили, что клетки меланомы, подвергшиеся MAPK-таргетной терапии, накапливают PD-L1 на своей клеточной поверхности. Поэтому мы предположили, что если мы найдем белок, задачей которого является разрушение PD-L1 на поверхности клеток, то мы получим первый ключ к тому, как снизить уровень белка PD-L1 в раковых клетках, получающих терапию, направленную на MAPK", - рассказывает Ло.
В сотрудничестве с другой лабораторией Калифорнийского университета ученые идентифицировали ITCH как белок, который связывается с поверхностным PD-L1 и биохимически маркирует его для разрушения опухолевой клеткой. В последующей работе "мы хотели пойти дальше, чтобы найти потенциальный путь использования этих знаний для помощи пациентам с раковыми заболеваниями. Выявление молекулы, которая может активировать ITCH, стало приоритетной задачей", - говорит Ло.
PD-L1 "считается универсальным механизмом опухолевой агрессии", комментирует Ло, и поэтому терапия, разрушающая его, потенциально может найти широкое применение в иммуноонкологии. Он отмечает, что путь MAPK является одним из наиболее неблагоприятных путей развития рака, особенно при агрессивных видах рака, таких как меланома и рак поджелудочной железы.
"Это исследование расширяет наши знания о том, как сочетать мутационную и иммунонаправленную терапию для пациентов с раковыми заболеваниями".
Zhentao Yang et al. Усиление деградации PD-L1 под действием ITCH во время терапии ингибиторами MAPK подавляет приобретенную резистентность (аннотация).
Рациональная последовательность и комбинация PD-1/L1- и MAPK-целевых терапий может преодолеть врожденную и приобретенную резистентность. Поскольку повышение клинической эффективности ингибиторов MAPK (MAPKi) связано с предшествующей терапией иммунных контрольных точек, мы сравнили эффективность последовательных и/или комбинаторных схем в подкожных мышиных моделях меланомы, вызванной мутациями BrafV600, Nras или Nf1, а также колоректальной и панкреатической карциномы, вызванной KrasG12C.
Предшествующая комбинации MAPKi комбинация анти-PD-1/L1 оптимизирует длительность ответа, способствуя провоспалительной поляризации макрофагов и клональной экспансии интерферона-γhi, а также CD8+ цитотоксических и пролиферативных (в отличие от CD4+ регуляторных) Т-клеток, которые высоко экспрессируют гены активации. Поскольку терапевтическая резистентность метастазов меланомы в мозг (MBM) ограничивает выживаемость пациентов, мы продемонстрировали, что последовательность анти-PD-1/L1 терапии перед комбинацией MAPKi подавляет MBM и улучшает выживаемость мышей с надежной клональной экспансией Т-клеток как во внутричерепных, так и в экстракраниальных метастатических участках.
Мы предлагаем провести клинические испытания кратковременной дозировки анти-PD-1/L1 (± анти-CTLA-4) перед совместным лечением MAPKi для подавления терапевтической резистентности.
