Назад
Иммунная система может стать истощенной, когда ей приходится бороться с хронической инфекцией или таким заболеванием, как рак.
Истощенные Т-клетки могут перестать функционировать должным образом, что еще больше затрудняет борьбу с болезнью. Иммунотерапия может стимулировать изношенную иммунную систему, нарушая контрольные точки иммунной системы, путем вмешательства в LAG3, белок иммунной контрольной точки. Но исследователи не знали, как именно функционирует LAG3, до тех пор, пока в журнале Nature Immunology не появилось новое исследование.
Т-клетки взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками через соединения, называемые иммунологическими синапсами, которые нагружены рецепторами Т-клеток. Данное исследование показало, что LAG3 не ингибирует Т-клетки напрямую, хотя он и связывается с рецепторами Т-клеток. "Вместо этого LAG3 использует рецепторы Т-клеток, чтобы добраться до иммунологического синапса", - пояснил соавтор исследования Крег Воркман.
Исследователи установили, что когда LAG3 накапливается в этих иммунологических синапсах, создается кислотная среда. Эта кислотность нарушает связи между интерактивными молекулами, такими как CD4 на хелперных Т-клетках и CD8 на киллерных Т-клетках, и ферментом под названием Lck, который нарушает активацию и сигнализацию Т-клеток. Считалось, что взаимодействие между LAG3 и молекулами MHC класса II имеет решающее значение для функции LAG3, и на него были направлены препараты LAG3. Однако эта работа показывает, что активность Т-клеток может подавляться независимо от наличия или отсутствия молекул MHC класса II. "Это исследование ставит под сомнение дизайн разрабатываемых LAG-блокирующих терапевтических средств", - отметил Воркман.
Данное исследование может привести к созданию более эффективных блокаторов LAG3. Оно также может быть применимо к иммунным заболеваниям, которые связаны с чрезмерным воспалением, но в этом случае активность LAG3 будет усилена для снижения иммунной активности. "Чтобы помочь организму бороться с раком, вы хотите отпустить тормоза иммунной системы, но для аутоиммунитета вы хотите нажать на тормоза посильнее", - объяснил Воркман.
Clifford Guy et al. LAG3 ассоциируется с комплексами TCR-CD3 и супрессирует сигнализацию, управляя диссоциацией ко-рецептора-Lck (аннотация).
LAG3 - это ингибирующий рецептор, который высоко экспрессируется на истощенных Т-клетках. Хотя иммунотерапевтические препараты, нацеленные на LAG3, в настоящее время проходят клинические испытания, как LAG3 подавляет функцию Т-клеток, остается неясным.
В данном исследовании мы показали, что LAG3 перемещается в иммунологический синапс и связывается с комплексом Т-клеточный рецептор (TCR)-CD3 в CD4+ и CD8+ Т-клетках в отсутствие связывания с основным комплексом гистосовместимости класса II - его каноническим лигандом. Механистически филогенетически консервативный, кислый, тандемный повтор глутаминовой кислоты-пролина в цитоплазматическом хвосте LAG3 понижает рН в иммунном синапсе и вызывает диссоциацию тирозинкиназы Lck от ко-рецептора CD4 или CD8, что приводит к потере ко-рецепторно-TCR-сигнализации и ограниченной активации Т-клеток.
Эти наблюдения показали, что LAG3 функционирует как разрушитель сигнала в независимом от основного комплекса гистосовместимости II класса и дают представление о механизме действия LAG3-таргетных иммунотерапий.
