Назад
Метастатические клетки рака молочной железы используют макрофаги, тип иммунных клеток, чтобы способствовать распространению метастазов рака в легкие.
Перепрограммированные макрофаги стимулируют клетки кровеносных сосудов выделять коктейль белков, способствующих метастазированию, которые являются частью так называемой метастатической ниши. Это было продемонстрировано учеными из Немецкого центра исследования рака на мышах, которым были трансплантированы клетки рака молочной железы человека. Работа позволила ученым определить новые мишени и разработать первоначальные концепции для лучшего сдерживания метастатического распространения рака молочной железы.
Рак распространяется в организме, когда отдельные клетки отделяются от первичной опухоли и переносятся в отдаленные участки тела через кровоток или лимфатическую систему. Прежде чем они смогут вырасти в метастаз на вторичном участке, они должны связаться со своей новой средой посредством различных молекулярных взаимодействий. "Чтобы обосноваться в этой новой, враждебной среде, раковые клетки создают микросреду, поддерживающую их рост", - говорит руководитель исследования Тордур Оскарссон. Исследователи называют это тем, что опухолевые клетки создают "метастатическую нишу".
Кровеносные сосуды играют особую роль в метастазировании. Отделившиеся опухолевые клетки предпочитают оставаться в непосредственной близости от них. В частности, взаимодействие раковых клеток с эндотелиальными клетками, выстилающими внутреннюю поверхность сосудов, имеет решающее значение для метастазирования, как уже показали многие исследования. Однако детали этого молекулярного обмена до сих пор во многом неизвестны.
Группа под руководством Оскарссона изучила эти взаимодействия во время метастатической колонизации легких клетками рака молочной железы у мышей. Сначала исследователи заметили, что четыре гена в эндотелиальных клетках легких показали особенно сильное увеличение активности через три недели после начала метастазирования. Они кодируют четыре белка, секретируемых в микросреду (Inhbb, Lama1, Scgb3a1 и Opg**), которые как по отдельности, так и в комбинации способствуют развитию метастазов в легких. Inhbb и Scgb3a1 придают раковым клеткам свойства стволовых клеток, Opg предотвращает запрограммированную гибель клеток - апоптоз, а Lama1 поддерживает опосредованное адгезией выживание клеток. Важно отметить, что высокая экспрессия этих четырех недавно выявленных факторов ниши коррелирует как с сокращением безрецидивной выживаемости, так и с сокращением общей выживаемости больных раком молочной железы.
Но как раковые клетки заставляют эндотелий легких вырабатывать коктейль белков, способствующих метастазированию? К удивлению ученых, раковые клетки не выполняют эту работу непосредственно сами, а привлекают для этого один из видов клеток врожденной иммунной системы - макрофаги.
"Эти макрофаги, которые часто обитают вблизи кровеносных сосудов легких, активируются тенасцином, белком внеклеточного матрикса, вырабатываемым клетками рака молочной железы", - объясняет Оскарссон. Тенасцин участвует в развитии многих видах рака. После активации тенасцином макрофаги вырабатывают различные факторы, которые вызывают производство коктейля белков, способствующих развитию рака, в эндотелиальных клетках. Устранив макрофаги или их активность с помощью специфических молекулярных агентов, исследователи смогли показать, что эти клетки имеют решающее значение для производства коктейля белков, способствующих метастазированию.
Оскарссон резюмирует: "Сложность взаимодействия между раковыми клетками, макрофагами и эндотелиальными клетками поражает. Благодаря лучшему пониманию многочисленных белков и других факторов, участвующих в этих метастатических взаимодействиях, мы смогли определить множество отправных точек для новых стратегий борьбы с метастазированием рака молочной железы. Мы уже разработали начальные терапевтические концепции, которые теперь необходимо подтвердить в дальнейших исследованиях".
Hongu, T. et al. Периваскулярный тенасцин С вызывает последовательную активацию макрофагов и эндотелиальных клеток для создания прометастатической сосудистой ниши в легких (аннотация).
Диссеминированные раковые клетки часто располагаются вблизи сосудистой сети во вторичных органах. Однако наше понимание клеточного взаимодействия в периваскулярных участках все еще рудиментарно. В данном исследовании мы выявили межклеточные механизмы, регулирующие формирование прометастатической сосудистой ниши во время колонизации рака молочной железы в легких.
Мы показали, что специфические секретируемые факторы, индуцируемые в эндотелиальных клетках (ЭК), связанных с метастазами, способствуют метастазированию у мышей, повышая свойства стволовых клеток и жизнеспособность раковых клеток. Было показано, что периваскулярные макрофаги, активированные через тенасцин С (TNC), стимулирующий Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), играют решающую роль в активации ниши, секретируя оксид азота (NO) и фактор некроза опухоли (TNF), чтобы вызвать опосредованную ЭК продукцию компонентов ниши. Примечательно, что этот механизм не зависел от фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевого регулятора поведения ЭК и ангиогенеза. Однако воздействие как на активацию сосудистой ниши, опосредованную макрофагами, так и на ангиогенез, регулируемый VEGF, приводило к дополнительной эффективности в борьбе с метастазированием легких у мышей.
В совокупности наши результаты дают механистическое представление о формировании сосудистых ниш при метастазировании.
