Назад
Раковые клетки могут нарушить метаболический путь, который расщепляет жиры и белки, чтобы повысить уровень побочного продукта под названием метилмалоновая кислота, что способствует метастазированию, согласно исследованию, проведенному учеными из Weill Cornell Medicine.
Полученные данные открывают новый путь к пониманию того, как опухоли метастазируют, или распространяются в другие ткани, и указывают на новые способы блокирования распространения рака путем воздействия на этот процесс.
Новые результаты, опубликованные в журнале Nature Metabolism, показывают, что метастатические опухоли подавляют активность ключевого фермента в метаболизме пропионата - процессе, с помощью которого клетки переваривают определенные жирные кислоты и белковые компоненты. Подавление фермента увеличивает производство метилмалоновой кислоты (ММА). Это, в свою очередь, заставляет клетки становиться более агрессивными и инвазивными.
Рак является второй основной причиной смерти во всем мире, и метастазы определяют большую часть этой смертности. Когда опухоль начинает метастазировать в различные ткани и органы по всему телу, ее лечение может быстро стать трудным или невозможным. Однако исследователи мало продвинулись в понимании того, как опухолевая клетка приобретает способность к метастазированию.
"Много работы было сосредоточено на инициации и росте первичной опухоли или изучении метастатической опухоли, но переход от первичной опухоли к метастатической опухоли не был изучен достаточно углубленно", - говорит соавтор исследования Джон Бленис.
Чтобы устранить этот пробел, Бленис и его коллеги в течение нескольких лет работали над определением метаболических изменений, которые претерпевают клетки во время метастатического перехода. Эта работа ранее показала, что с возрастом в организме людей вырабатывается больше сывороточной ММА (хотя его источник остается неизвестным), и что более высокие уровни ММА приводят к худшему исходу рака. Однако здоровые клетки также производят ММА, поэтому в новом исследовании группа Блениса более глубоко изучила деятельность этого метаболита, связанную с раком.
"Раковые клетки сами могут перехватить путь, по которому образуется метилмалоновая кислота, и это формирует цикл "обратной связи", который способствует развитию рака в более агрессивные и метастатические формы", - объясняет Бленис. Это открытие дополняет растущее число работ, показывающих, что специфические продукты метаболизма, называемые онкометаболитами, могут определять многие аспекты прогрессирования рака и метастазирования. Хотя в новой работе рассматривались различные модели рака молочной железы, Бленис говорит, что сейчас коллектив анализирует и другие типы раковых клеток, где, как они ожидают, будут действовать аналогичные механизмы. Ученые также ищут способы борьбы с этим процессом.
"Метастазы ответственны примерно за 80-90 % летальности от рака, поэтому если мы сможем предсказать, когда у кого-то есть потенциал для развития метастатических опухолей, или лечить те метастатические опухоли, в которых этот путь может быть активизирован, тогда у нас может появиться очень эффективная, новая терапия", - утверждает Бленис.
Ana P. Gomes et al. Нарушенный метаболизм пропионата способствует прогрессированию и агрессивности опухолей (аннотация).
Изменение метаболических путей является критической стратегией для раковых клеток, позволяющей им приобретать черты, необходимые для метастазирования при прогрессировании заболевания. В данном исследовании мы обнаружили, что дисрегуляция метаболизма пропионата вызывает проагрессивную сигнатуру в клетках рака молочной железы и легких, повышая их метастатический потенциал. Это происходит через снижение уровня метилмалонил коэнзим А эпимеразы (MCEE), опосредованное внеклеточной сигнал-регулируемой киназой 2, управляемой транскрипционным фактором Sp1/протеином 1 белка ответа на ранний рост, транскрипционный переключатель, управляемый метастатическим сигналом на уровне промотора. Потеря MCEE приводит к снижению анаплеротического потока, обусловленного пропионатом, и внутриклеточному и внутриопухолевому накоплению метилмалоновой кислоты, побочного продукта метаболизма пропионата, способствующего инвазивности раковых клеток.
В целом, мы представляем ранее не описанную дисрегуляцию метаболизма пропионата как важный фактор, способствующий развитию рака, и ценную потенциальную мишень для терапевтического лечения метастатических карцином.
