Основные характеристики иммунных клеток при раке яичников

Рак яичников - это трудно диагностируемая злокачественная опухоль, которая часто обнаруживается на поздней стадии. 

   Лечение этого рака мало изменилось за последние несколько десятилетий, наиболее распространенными терапевтическими подходами являются хирургия и химиотерапия. Иммунотерапия - вид лечения, который активизирует иммунную систему пациента для борьбы с раковыми клетками - была успешной при многих заболеваниях, но не при раке яичников, и неясно, почему.

   Исследователи из Онкологического центра Моффитта хотят улучшить понимание иммунной среды при раке яичников в надежде сделать иммунотерапию доступной для этих пациентов. В новом исследовании, опубликованном в журнале Cancer Cell, они сообщают о ключевых характеристиках иммунных клеток при раке яичников и определяют типы клеток, важных для опосредования иммунного ответа.

   Ингибиторы контрольных точек - это особый вид иммунотерапии, который действует путем активации Т-клеток. Для того чтобы ингибиторы контрольных точек сработали, пациенты должны иметь Т-клетки, готовые к активации в непосредственной близости от опухолевых клеток. Рак яичников считается одним из видов опухолей, на которые должны воздействовать ингибиторы контрольных точек из-за наличия Т-клеток; однако клинические исследования этих препаратов при раке яичников не увенчались успехом.

   Исследователи хотели определить, есть ли при раке яичников соответствующие Т-клетки для запуска иммунного ответа, и охарактеризовать свойства Т-клеток, присутствующих в опухолях рака яичников. Они провели комплексный анализ образцов пациентов с раком яичников на уровне единичных клеток и обнаружили, что рак яичников является иммуногенным типом опухоли, на который должны воздействовать препараты, активирующие иммунную систему; однако иммунная активность против опухолевых клеток зависит от небольшого подмножества иммунных клеток.

   Команда исследователей проанализировала типы Т-клеток, присутствующих в опухолях яичников, и обнаружила, что Т-клетки с тканевой памятью лучше распознают опухолевые клетки, чем Т-клетки, которые циркулируют и проникают в опухоль. Они также обнаружили, что Т-клетки с тканевой памятью возникают из циркулирующих Т-клеток и проходят процесс дифференциации в стволовые клетки с тканевой памятью, которые могут генерировать Т-клетки, активно нацеленные на раковые клетки. Некоторые из этих активных Т-клеток со временем дифференцируются в истощенное, инактивированное состояние. Исследователи подтвердили, что стволовые клетки с тканевой памятью важны для противоопухолевой иммунной активности, продемонстрировав, что их высокое количество связано с улучшением выживаемости пациентов при раке яичников.

   Интересно, что некоторые из этих лимфоцитов демонстрируют признаки трогоцитоза - процесса, при котором Т-клетки захватывают часть мембраны опухолевых клеток-мишеней. Траектория дифференцировки тканерезидентных Т-клеток памяти от стволовых до необратимого истощения, в дополнение к признакам трогоцитарной активности, идентифицирует Т-клетки, действительно имеющие значение для определения исхода у больных раком яичников.

   Эти результаты демонстрируют, что рак яичников, несмотря на устойчивость к существующим иммунотерапиям, действительно является иммуногенным заболеванием, и обеспечивают дорожную карту для разработки улучшенных вариантов иммунотерапии, которые могут быть применимы к другим опухолям с аналогичным мутационным бременем.

Carmen M. Anadon et al. Иммуногенность рака яичников регулируется узкой популяцией прогениторных тканерезидентных Т-клеток памяти (аннотация).

   Несмотря на неоднократные ассоциации между инфильтрацией Т-клетками и исходом заболевания, рак яичников человека остается плохо реагирующим на иммунотерапию. Мы сообщаем, что признаки распознавания опухоли в инфильтрирующих рак яичников Т-клетках ограничены в основном клетками тканевой памяти (TRM). Секвенирование одиночных клеток РНК/TCR/ATAC 83 454 клеток ТРМ CD3+CD8+CD103+CD69+ и иммуногистохимия 122 серозных раков яичников высокой степени злокачественности показывает, что только предшественники (TCF1low) тканерезидентных Т-клеток (TRMstem cells), но не рециркулирующие TCF1+ Т-клетки, предсказывают исход рака яичников. Стволовые клетки TRM возникают из переходных рециркулирующих Т-клеток, что зависит от аффинности/персистенции антигена, в результате чего образуются олигоклональные, трогоцитарные, эффекторные лимфоциты, которые в конечном итоге истощаются. 

   Таким образом, рак яичников действительно является иммуногенным заболеванием, но это зависит от ∼13% CD8+ опухоль-инфильтрирующих Т-клеток (∼3% CD8+ клонотипов), которые праймируются против высокоаффинных антигенов и поддерживают волны эффекторных TRM-подобных клеток. Наши результаты определяют сигнатуру соответствующих опухолереактивных Т-клеток при раке яичников человека, что может быть применимо к другим опухолям с неидеальным мутационным бременем.