Назад
Опухолевые клетки, которым не хватает важного белка, проникают в соседние клетки, высасывая из них питательные вещества, а затем выходят из них в виде интактных клеток готовых к метастазированию.
Некоторые клетки в опухоли питаются другими, чтобы выжить и, возможно, метастазировать, говорится в статье, опубликованной 29 марта в Frontiers in Cell and Developmental Biology. Авторы сообщают, что это происходит, когда в раковых клетках отключается комплекс белков для репарации ДНК, и этот недостаток убивает клетки, если они не вторгаются в соседние опухолевые клетки и не собирают цитоплазматический материал. Они сообщают, что это первое, насколько им известно, доказательство того, что раковые клетки могут стать паразитирующими при отсутствии критического гена.
"Несмотря на интересные и заставляющие задуматься результаты, исследование все еще является попыткой создания концепции. Необходимы дополнительные эксперименты, чтобы подтвердить этот вывод", - говорит Джавад Фарес, научный сотрудник по нейроонкологии в Северо-Западной школе медицины Файнберга.
Окей Сайдам и Нуртен Сайдам, молекулярные биологи из Университета Миннесоты, попытались выяснить, как раковые клетки адаптируются к потере белкового комплекса Ku, который помогает ДНК восстанавливать себя и является критическим для выживания клеток. Они использовали линию клеток колоректального рака, сконструированную с таким дефицитом, в которой постепенно удалялся белок Ku70, что привело к истощению обеих частей комплекса Ku: Ku70 и Ku86. Затем они изучили движение этих Ku-дефицитных раковых клеток под микроскопом и сравнили их активность с родительскими раковыми клетками, у которых белок Ku не поврежден.
Клетка колоректального рака, лишенная белкового комплекса Ku (красный), находится внутри увеличенной раковой клетки с таким же дефицитом (зеленый). Фото: NURTEN SAYDAM
Через 10 дней без Ku-комплекса погибло около 80 % раковых клеток. Выжившие клетки увеличились в размерах и имели чрезвычайно вытянутые мембраны. Некоторые Ku-дефицитные клетки оказались полностью внутри соседних клеток колоректального рака, в которых также отсутствовал Ku, хотя точная скорость поглощения не была определена. Наблюдение за живыми клетками в течение 48 часов показало, что выжившие раковые клетки смогли войти в этих хозяев и выйти из них неповрежденными. Исследователи планируют провести другие эксперименты, чтобы выяснить, наблюдаются ли подобные результаты при отсутствии других белков репарации ДНК, помимо Ku.
"Дефицит Ku создал особый тип клеток, обладающих способностью атаковать соседние клетки, заселять их и выходить из них", - говорит Нуртен Сайдам.
Ku70-дефицитная клетка колоректального рака (зеленая, сопровождается желтой стрелкой) выходит из одной клетки, затем последовательно входит в две другие. Масштаб: 25 мкм. O. SAYDAM, N. SAYDAM, "DEFICIENCY OF KU INDUCES HOST CELL EXPLOITATION IN HUMAN CANCER CELLS," FRONT CELL DEV BIOL, 9:651818. DOI:10.3389/FCELL.2021.651818, 2021.
"Я действительно думаю, что захват клетки-хозяина, приводящий к таким странным структурам, которые они обнаружили, был захватывающим, но не таким, который я видел под микроскопом, возможно, потому что мы не рассматривали эти повреждающие ДНК мутации", - говорит Даниэль Гилкс, биолог-онколог из Медицинской школы Джона Хопкинса.
Гилкс отмечает, что все клетки в этом исследовании были раковыми, что делает невозможным выяснить взаимодействие между различными типами клеток. "Мне было бы интересно узнать, могут ли клетки, лишенные Ku70, влиять на соседние нормальные клетки, что я бы рассматривал это как кооптирование хозяина".
Исследователи также изучили так называемые клетки DAOY, которые у людей могут привести к развитию медуллобластомы, раковой опухоли мозга, начинающейся в мозжечке. Они сообщили, что в этих клетках отсутствуют белки Ku70 и Ku86 в ядре, где они должны находиться в нормально функционирующей клетке, а вместо этого эти белки находятся в цитоплазме. Такое неправильное расположение белков Ku в клетках DAOY привело к выпячиванию мембран и клеточным инвазиям, подобным тем, которые наблюдались в генетически модифицированных клетках колоректального рака.
"Паразиты попадают в клетку и прячутся там. А потом могут выйти и развиваться гораздо лучше", - говорит Нуртен Сайдам. Согласно ее гипотезе, наблюдаемое паразитическое поведение позволяет раковым клеткам адаптироваться к генетическим стрессам в их микросреде и в конечном итоге метастазировать.
Гилкс предупреждает, что временные рамки исследования были слишком короткими, чтобы установить, приведет ли недостаток белка в раковых клетках к метастазированию. Одним из возможных способов проверить это, предлагает Гилкс, было бы создание мышиной модели рака, лишенной белков Ku, а затем поиск повреждений органов животных с течением времени.
"Истощение Ku70 не обязательно приводит к метастазированию, [но] оно может привести к прогрессированию опухоли", - говорит Гилкс. "Связь с метастазами - это следующий шаг".
Аннотация статьи "Дефицит Ku индуцирует эксплуатацию клеток-хозяев в раковых клетках человека". Okay Saydam, Nurten Saydam
Метастазирование рака является основной причиной смерти от рака (Massague and Obenauf, 2016; Steeg, 2016). Обширная генетическая гетерогенность и клеточная пластичность метастатических опухолей создают главный барьер для современных протоколов лечения рака (Boumahdi and de Sauvage, 2020). Кроме того, приобретенная устойчивость к терапии стала непреодолимым препятствием, сводящим на нет положительный эффект многочисленных противораковых схем (De Angelis et al., 2019; Boumahdi and de Sauvage, 2020).
Здесь мы сообщаем, что дефицит Ku приводит к эксплуатации клеток-хозяев в моделях клеточных линий рака человека. Мы обнаружили, что при условной делеции XRCC6, кодирующего Ku70, клетки колоректального рака человека HCT116 приобретают паразитический образ жизни, который характеризуется непрерывным циклом эксплуатации клеток-хозяев. Мы также обнаружили, что клетки DAOY, клеточная линия медуллобластомы человека, врожденно лишены ядерных белков Ku70/Ku86 и используют механизм вторжения/выхода из клеток-хозяев для поддержания своего выживания, аналогично клеткам HCT116 с условно нулевым Ku70.
Наше исследование демонстрирует, что функциональная потеря белка Ku способствует адаптивному, оппортунистическому переходу к паразитическому образу жизни в раковых клетках человека, предоставляя доказательства ранее неизвестного механизма выживания клеток в ответ на сильный геномный стресс. Мы ожидаем, что наше исследование откроет новую перспективу для понимания механизмов эволюции раковых клеток, что приведет к изменению современных концепций протоколов лечения рака, направленных на предотвращение метастазирования рака и резистентности к терапии.
