Назад
Несмотря на успех иммунотерапии в оказании помощи многим больным раком, большинство пациентов по-прежнему не отвечают на эти методы лечения.
Исследователи из Института Слоуна Кеттеринга сообщили в журнале Nature, что недавно обнаруженный новый "солдат" иммунных клеток может стать хорошей мишенью для иммунотерапии, что дает надежду на то, что он поможет сократить разрыв между теми, кто отвечает на лечение, и теми, кто не отвечает. Новые клетки, которые ученые назвали врожденными киллерными Т-клетками, заметно отличаются от обычной мишени многих иммунотерапий - цитотоксических Т-клеток. Во-первых, они не истощаются в результате длительной активности, как цитотоксические Т-клетки. Во-вторых, они могут более глубоко проникать в ткани, где прячется рак. Эти уникальные свойства делают их привлекательными в качестве мишени для иммунотерапии.
"Мы считаем, что эти врожденные киллерные Т-клетки могут быть нацелены или генетически модифицированы для лечения рака", - говорит Минг Ли, ведущий автор нового исследования. "Они могут быть лучше в достижении и уничтожении солидных опухолей, чем обычные Т-клетки". Группа Ли впервые сообщила о существовании этой необычной популяции клеток в 2016 году. В то время его команде было ясно, что эти клетки способны убивать раковые клетки, но они мало что знали о том, откуда берутся эти клетки и как они работают.
В новом исследовании Ли и его коллеги использовали различные методы, включая анализ единичных клеток и редактирование генома CRISPR, для дальнейшего изучения клеток. Они сделали несколько поразительных открытий. Например, врожденные Т-клетки-киллеры не вырабатывают молекулы иммунных контрольных точек PD-1 и, как следствие, не истощаются так, как это делают типичные Т-клетки-киллеры. Это привлекательная особенность потенциальной терапии иммунными клетками. Эти клетки также распознают различные маркеры, или антигены, на раковых клетках. В то время как обычные Т-киллеры распознают специфические мутировавшие антигены (называемые неоантигенами), врожденные Т- киллеры распознают гораздо более широкий спектр немутировавших (то есть нормальных) антигенов.
Врожденные Т-киллеры также не зависят от антигенпрезентирующих клеток, таких как дендритные клетки, которые предупреждают их о присутствии опасных антигенов. Таким образом, они ведут себя скорее как врожденные иммунные клетки, которые всегда готовы к атаке. Наконец, в отличие от обычных Т-клеток, они не циркулируют в крови и лимфе, останавливаясь в лимфатических узлах. Скорее, они направляются непосредственно в ткани всего организма, где ищут опасность. Все это делает их особенно интересными в качестве мишени для иммунотерапии, говорит Ли.
Тот факт, что врожденные Т-клетки-киллеры распознают мутировавшие антигены в организме, поднимает вопрос о том, почему эти клетки не вызывают аутоиммунитет. Ли говорит, что это происходит потому, что они перепрограммируются во время своего развития. Обычно развивающиеся Т-клетки, которые сильно реагируют на нормальные антигены, активно уничтожаются организмом для предотвращения аутоиммунных реакций. Но врожденные Т-киллеры избегают этой участи. Вместо этого их рецепторный механизм Т-клеток подавляется, делая эти клетки безвредными для нормальных клеток организма.
В то же время они становятся гораздо более чувствительными к молекуле IL-15, которая вырабатывается многими раковыми клетками и распознается как "алармин" - сигнал опасности, побуждающий иммунную систему к действию. Группа обнаружила, что если удалить IL-15 из раковых клеток, то защита, обеспечиваемая врожденными Т-киллерами, исчезает, а рост опухоли усиливается. Поскольку IL-15 не вырабатывается в большом количестве в здоровых тканях, врожденные Т-киллеры не будут побуждаться к действию и, следовательно, не будут наносить нежелательный ущерб.
Группа Ли провела большинство своих экспериментов на мышах, но они подтвердили, что эти врожденные Т- киллеры присутствуют в опухолях человека, в том числе в опухолях рака толстой кишки. Авторы рады возможности сотрудничества с врачами, чтобы перенести эти результаты из лаборатории в клинику, где они в конечном итоге могут помочь пациентам.
Chun Chou et al. Программа самореактивного врожденного Т-клеточного опосредованного ракового иммунитета (аннотация).
Клеточная трансформация индуцирует фенотипически разнообразные популяции опухоль-инфильтрирующих Т-клеток, а терапия блокады иммунных контрольных точек преимущественно направлена на Т-клетки, распознающие неоантигены раковых клеток. Однако, как другие классы опухоль-инфильтрирующих Т-клеток способствуют иммунонадзору за раком, остается неясным.
В ходе исследования Т-клеток при злокачественных опухолях мышей и человека мы выявили популяцию αβ Т-клеточных рецепторов (TCR)-положительных FCER1G-экспрессирующих врожденных Т-клеток с высоким цитотоксическим потенциалом8 (ILTCKs). Эти клетки широко реагировали на немутированные аутоантигены, возникали из отдельных тимических предшественников после ранней встречи с когнитивными антигенами и постоянно пополнялись тимическими предшественниками во время опухолевой прогрессии. Примечательно, что экспансия и эффекторная дифференцировка внутриопухолевых ILTCK зависела от экспрессии интерлейкина-15 (IL-15) в раковых клетках, а индуцибельная активация сигнализации IL-15 в адоптивно перенесенных предшественниках ILTCK подавляла рост опухоли.
Таким образом, аутореактивность антигенных рецепторов, уникальный онтогенез и особый механизм чувствительности к раковым клеткам отличают ILTCK от обычных цитотоксических Т-клеток и определяют новый класс иммунного ответа, вызванного опухолью.
