Назад
Связывание гистамина с одним из его рецепторов в опухолевой среде делает раковые клетки более резистентными к иммунотерапии, говорится в новом исследовании. Блокирование этого связывания может улучшить ответ на лечение.
Иммунотерапия направлена на превращение иммунной системы организма в союзника в борьбе с раком, например, путем стимулирования Т-клеток для выявления и уничтожения нежелательных опухолевых клеток. К сожалению, не у всех пациентов она оказывается успешной, поскольку опухоли могут стать устойчивыми к атакам Т-клеток. Механизмы, лежащие в основе этой резистентности, разнообразны, и новые механизмы продолжают раскрываться. Но секрет преодоления некоторых из них, возможно, уже есть в аптечках повсюду: антигистаминные препараты.
В статье, опубликованной 24 ноября в журнале Cancer Cell, сообщается, что высокий уровень гистамина - наиболее известного тем, что он выделяется в ответ на аллергены - и одного из его рецепторов связан с резистентностью опухоли к препаратам иммунотерапии, называемым ингибиторами иммунных контрольных точек, у пациентов с различными типами рака. В опухолевых клетках иммунные контрольные точки - это белки, которые экспрессируются, уклоняясь от контроля; ингибируя их, терапия контрольных точек усиливает противоопухолевую защиту. Исследование также показывает, что пациенты, принимавшие антигистаминные препараты, лучше реагировали на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек, чем те, кто не принимал антигистаминные препараты. Используя опухолевые клетки и мышиные модели, авторы раскрыли подробности механизма, лежащего в основе этого эффекта.
"Звучит действительно захватывающе, что антигистаминные препараты могут быть полезны для подгруппы пациентов, проходящих иммунотерапию", - говорит иммунолог Университета Южной Австралии Деймон Тумес, который не принимал участия в исследовании. "Осталось только доказать это с помощью контролируемых испытаний". Бекка Мартин, иммунолог из Университета Содружества Вирджинии, которая также не участвовала в исследовании, согласна с тем, что если это вмешательство можно будет сочетать с иммунотерапией для улучшения результатов пациентов, то оно может стать действительно важным дополнением. "Антигистаминные препараты - это дешевые лекарства, которые существуют уже долгое время".
Цель состоит в том, чтобы больше пациентов получали пользу от иммунотерапии, говорит Дихуа Ю, автор-корреспондент нового исследования. Ее исследовательская группа впервые обратилась к этой задаче, выяснив, могут ли обычные лекарственные препараты, принимаемые в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек, влиять на реакцию пациентов на этот метод лечения рака. Ретроспективно проанализировав данные пациентов, получавших иммунотерапию вместе с 40 распространенными препаратами - антибиотиками, аспирином, гидрокортизоном, - они обнаружили, что у пациентов с меланомой и раком легких, принимавших антигистаминные препараты, действующие на гистаминовый рецептор H1 (HRH1), такие как фексофенадин, лоратадин и цетиризин, выживаемость была значительно выше.
По словам Мартина, этот первоначальный результат, показывающий "увеличение выживаемости при терапии чекпойнтами, если вы [принимаете] антигистаминные препараты", является одним из "самых впечатляющих" в статье. Основываясь на этом первом многообещающем намеке на благоприятную роль антигистаминных препаратов, Ю и ее коллеги изучили роль, которую гистамин и его рецепторы могут играть в иммунном ответе на рак. На имеющихся образцах пациентов они обнаружили, что высокий уровень HRH1 в опухолях коррелирует с маркерами дисфункции Т-клеток и плохой выживаемостью у пациентов, страдающих определенными видами рака. Эти гистаминовые рецепторы в основном экспрессировались в опухоль-ассоциированных макрофагах - классе иммунных клеток, часто участвующих в подавлении противоопухолевого ответа.
В последующих экспериментах на мышах связывание гистамина с рецепторами HRH1 на поверхности опухолеассоциированных макрофагов способствует подавлению функции Т-клеток, что приводит к резистентности опухоли к иммунотерапии. В частности, блокирование гистаминовых рецепторов на макрофагах - либо путем нокаута генов, либо путем лечения антигистамином фексофенадином - восстанавливало противоопухолевую активность Т-клеток, в конечном итоге подавляя рост опухоли у животных.
"Это сложное, подробное, исчерпывающее и оригинальное исследование, которое дает новое представление о комбинаторных терапевтических подходах, направленных на H1-рецепторы для улучшения иммунотерапии рака", - пишет в электронном письме The Scientist Ванина Медина, биомедицинский исследователь из Папского католического университета Аргентины, не принимавшая участия в исследовании. Тумес говорит, что представленные доказательства роли гистамина в реакции опухоли на иммунотерапию являются убедительными. "Для меня вопрос заключается в том, откуда берется гистамин", - говорит он.
Ю и ее коллеги обнаружили, что и гистамин, и HRH1 повышены в микроокружении опухоли, что позволяет предположить, что раковые клетки являются одним из основных источников повышенного уровня гистамина у онкологических больных. Но авторы исследования также изучили гистамин, высвобождающийся при аллергических реакциях. На основе мышиной модели аллергического заболевания и клинических данных пациентов, сообщавших об аллергических реакциях перед прохождением иммунотерапии, они пришли к выводу, что гистамин, высвобождающийся при аллергической реакции, также влияет на ответ на ингибиторы контрольных точек.
Тумес говорит, что, по его мнению, доказательства этой связи между аллергией и ответом на иммунотерапию не столь надежны. Более того, предыдущие противоречивые данные об этой связи требуют дальнейшего изучения этого вопроса, говорит он. В целом, эти новые результаты лишь указывают на то, что
"в определенном контексте гистамин, выделяемый при аллергии, может быть важен для иммунного уклонения опухоли, и необходимо провести дополнительную работу, чтобы ... подтвердить или опровергнуть эту гипотезу".
Соавтор исследования И Сяо говорит, что эти новые результаты являются "убедительным доказательством" преимуществ сочетания антигистаминного лечения с иммунотерапией, но все же необходимо "проспективное клиническое исследование, чтобы доказать это". Хотя у группы пока нет "твердого плана" проведения такого исследования, говорит Ю, среди сотрудничающих с ними врачей есть желание начать его.
Hongzhong Li et al. Медиатор аллергии гистамин обеспечивает резистентность к иммунотерапии у онкологических больных через активацию гистаминового рецептора H1 макрофагов (аннотация).
Восстановление противоопухолевого иммунитета остается нерешенной задачей. Наш ретроспективный анализ показал, что у онкологических больных, принимавших антигистаминные препараты во время иммунотерапии, значительно улучшилась выживаемость. Мы обнаружили, что гистамин и гистаминовый рецептор H1 (HRH1) часто увеличиваются в микроокружении опухоли и вызывают дисфункцию Т-клеток. Механистически, активированные HRH1 макрофаги поляризуются в сторону M2-подобного иммуносупрессивного фенотипа с повышенной экспрессией иммунной контрольной точки VISTA, что приводит к дисфункции Т-клеток.
Нокаут HRH1 или лечение антигистамином устранили иммуносупрессию макрофагов, восстановили цитотоксическую функцию Т-клеток и ответ на иммунотерапию. Аллергия через ось гистамин-HRH1 способствовала росту опухоли и вызывала резистентность к иммунотерапии у мышей и людей. Важно отметить, что у раковых больных с низким уровнем гистамина в плазме крови объективный ответ на лечение анти-PD-1 был более чем в три раза выше, чем у пациентов с высоким уровнем гистамина в плазме крови.
В целом, предсуществующая аллергия или высокий уровень гистамина у больных раком могут ослаблять реакцию на иммунотерапию и требуют перспективного изучения антигистаминных препаратов в качестве адъювантных агентов для комбинаторной иммунотерапии.
