Назад
В самом начале пандемии COVID-19 эксперты заметили, что люди с диабетом чаще попадали в больницу с этим заболеванием - большой вопрос, почему.
Теперь исследования in vitro и in vivo показывают, что низкие концентрации метаболита 1,5-ангидро-D-глюцитола (1, 5-AG) могут помочь объяснить повышенную уязвимость этой группы населения. Исследователи сообщили в журнале Nature Metabolism, что 1, 5-AG, моносахарид, используемый в качестве биомаркера сахарного диабета, поскольку уровень этого сахара значительно ниже у людей с диабетом, связывается с белком шипа SARS-CoV-2 и препятствует слиянию вируса с клетками человека - важнейшему первому шагу проникновения в клетку. Более того, добавление сахара в пищу мышам-диабетикам уменьшило тяжесть COVID-19, что позволяет предположить, что эта молекула может стать перспективным средством лечения этой инфекции, особенно у людей с диабетом.
Барри Раус, иммунолог из Университета Теннесси в Ноксвилле, который не участвовал в этом исследовании, говорит, что полученные данные выглядят довольно убедительно, и концепция такого взаимодействия молекулы с вирусом является захватывающей. Однако он скептически относится к непосредственной клинической применимости полученных результатов.
Гун Ченг, исследователь инфекционных заболеваний в Медицинской школе Университета Цинхуа в Пекине (Китай) и руководитель исследования, сообщает, что ему и его коллегам было интересно понять, почему после инфицирования у людей наблюдаются "крайне неоднородные клинические проявления". Многие предыдущие исследования в основном фокусировались на различиях "генетического фона или иммунитета", добавляет он, но группа решила изучить, как значительные метаболические различия между людьми могут влиять на клинический исход инфицированных.
Сначала они составили список метаболитов, представляющих интерес, объединив метаболические соединения в образцах сыворотки крови трех здоровых пациентов с опубликованными профилями метаболитов инфицированных SARS-CoV-2 людей и неинфицированных добровольцев. Из 484 выявленных метаболитов 222 были коммерчески доступными, что позволило Ченгу и его коллегам проверить, снижает ли инкубация клеток с ними инфекцию SARS-CoV-2. Семь из них действительно снижали способность вируса инфицировать клетки.
Затем команда сосредоточилась на одном из них: 1, 5-AG. Ченг объясняет, что эта маленькая молекула обычно фильтруется в почках, а затем реабсорбируется в кровь глюкозным котранспортером. Однако из-за сродства транспортера к глюкозе реабсорбция 1, 5-AG может быть "конкурентно подавлена глюкозой", пишет он, которая в большом количестве содержится в моче людей с диабетом. Таким образом, пациенты с диабетом выделяют больше 1, 5-AG с мочой, что приводит к снижению уровня метаболита в крови.
В экспериментах, проведенных участниками группы, через 24 часа после инфицирования в культивируемых клетках, обработанных сывороткой больных диабетом, было обнаружено гораздо большее количество РНК SARS-CoV-2, чем в клетках, обработанных сывороткой здоровых людей. Однако добавление 1, 5-AG к сыворотке от доноров с диабетом уменьшило количество вирусной РНК, произведенной за это время. Аналогичный результат был получен и в мышиной модели. Введение метаболита мышам-диабетикам в течение десяти дней до заражения SARS-CoV-2 снизило вирусную нагрузку и тяжесть заболевания животных через три дня после введения, по сравнению с диабетиками, которым давали контрольный раствор.
Когда Ченг и его коллеги изучили, какие механизмы могут объяснить воздействие метаболита на вирус, они обнаружили, что 1, 5-AG связывается с субъединицей S2 белка SARS-CoV-2 спайка, препятствуя слиянию мембраны клетки хозяина и вируса.
Результаты показывают, что введение 1, 5-AG пациентам с COVID-19, например, больным диабетом, потенциально может улучшить клинические результаты. Однако этот подход нуждается в доработке, поскольку введение препарата мышам и так было непростым. Ченг отмечает, что введение 1, 5-AG животным внутривенно, прямо интратрахеально или перорально было не очень успешным. "При всех этих подходах пиковая концентрация 1, 5-AG появлялась через 1-2 часа после введения, а затем быстро [возвращалась] к базовому физиологическому уровню в сыворотке и тканях, что говорит о том, что 1,5-AG может быстро метаболизироваться или выделяться животными", - пишет он. Таким образом, для проведения экспериментов им пришлось подкожно имплантировать животным насос, который непрерывно снабжал их этим сахаром.
Основываясь на ограничениях, уже замеченных в экспериментах на мышах, Раус говорит, что введение добавок людям может оказаться "непрактичным подходом для контроля восприимчивости диабетиков к COVID-19". Ченг добавляет, что в настоящее время его коллектив разрабатывает производные 1, 5-AG в надежде найти эффективный для человека препарат и протестировать его в клинических испытаниях.
