Назад
Ранее малоизученные популяции иммунных клеток представлены в различных тканях в период развития и во взрослом состоянии, что позволяет по-новому взглянуть на работу нашей иммунной системы.
В двух новых работах Wellcome Sanger Institute, Кембриджского университета и их коллег были созданы атласы иммунных клеток человеческого организма, находящиеся в открытом доступе. Одно исследование посвящено раннему развитию иммунной системы и локализации иммунных клеток в нескольких тканях. Другое исследование рассматривает иммунные клетки в различных тканях взрослого человека, обеспечивая основу для прогнозирования идентичности типов клеток и понимания иммунологической памяти.
Эти исследования являются частью международного консорциума Human Cell Atlas (HCA), целью которого является картирование каждого типа клеток в организме человека как основы для понимания здоровья человека, диагностики, мониторинга и лечения заболеваний. HCA - открытый консорциум, возглавляемый учеными, представляет собой совместные усилия исследователей, институтов и финансирующих организаций по всему миру и насчитывает более 2 300 членов из 83 стран мира.
Оба исследования, опубликованные 12 мая 2022 года в журнале Science, изучают сходства и различия иммунных клеток в различных тканях, которые недостаточно изучены, по сравнению с клетками, циркулирующими в крови. Знания о свойствах иммунных клеток и реакциях в этих тканях на разных этапах жизни могут помочь будущим исследованиям в области терапии, направленной на создание или усиление иммунного ответа для борьбы с заболеваниями, например, вакцинации или противораковой терапии.
Эти работы являются двумя из четырех крупных исследований, опубликованных на этой неделе в журнале Science, в результате которых были созданы всеобъемлющие и открытые атласы клеток разных тканей. Эти взаимодополняющие исследования проливают свет на здоровье и заболевания и внесут свой вклад в создание единого атласа клеток человека.
Иммунная система человека состоит из множества различных типов клеток, которые можно найти по всему телу, и все они играют важнейшую роль. Они не только борются с патогенами при их появлении, но и запоминают их, чтобы уничтожить в будущем.
В первом исследовании ученые создали атлас развивающейся иммунной системы человека по девяти органам. Они использовали пространственную транскриптомику и секвенирование РНК единичных клеток, чтобы определить точное расположение конкретных клеток в развивающихся тканях. Исследователи смогли идентифицировать новый тип В-клеток и отличительные Т-клетки, которые появляются на ранних стадиях жизни. Команда использовала данные другого исследования Human Cell Atlas, чтобы доказать, что эти особые иммунные клетки не встречаются у взрослых.
Профессор Музлифа Ханнифа, старший автор первого исследования говорит: "Этот всеобъемлющий атлас иммунного развития человека раскрывает ткани, участвующие в формировании клеток крови и иммунных клеток, улучшая наше понимание иммунных заболеваний и заболеваний крови. В сотрудничестве с другими исследованиями он позволяет картировать иммунную систему от развития до взрослого состояния, выявляя типы клеток, которые теряются по мере взросления. Кроме того, это поможет в проведении исследований в области клеточной инженерии и регенеративной медицины".
Во втором исследовании ученые одновременно анализировали иммунные клетки в 16 тканях от 12 индивидуальных взрослых доноров органов. Группа разработала базу данных и алгоритм, автоматически классифицирующий различные типы клеток, под названием CellTypist, для обработки большого объема и вариаций иммунных клеток. Благодаря этому они смогли определить около 100 различных типов клеток.
Используя CellTypist и дальнейший углубленный анализ, исследователи создали кросс-тканевой атлас иммунных клеток, который показал взаимосвязь между иммунными клетками в одной ткани и их аналогами в других. Они обнаружили сходство между некоторыми семействами иммунных клеток, такими как макрофаги, а также различия в других. Например, некоторые Т-клетки памяти демонстрируют уникальные особенности в зависимости от того, в какой ткани они находятся.
Сесилия Домингес Конде, соавтор второго исследования из Института Сэнгера, сообщила: "Мы создали каталог иммунных клеток в организме взрослого человека, позволяющий автоматически идентифицировать типы клеток в различных тканях. Используя данные секвенирования единичных клеток, мы смогли выявить около сотни различных видов иммунных клеток, включая макрофаги, В-клетки и Т-клетки, раскрывая важнейшую информацию о работе иммунной системы. Мы хотели бы поблагодарить доноров и их семьи за то, что они сделали это исследование возможным".
Джоанн Джонс, соавтор второго исследования, из Кембриджского университета, отметила: "В этом исследовании мы не только выявили различные типы иммунных клеток, но и обнаружили, что определенные типы иммунных клеток следуют определенным закономерностям распределения в тканях. Понимание различий в поведении одного и того же типа иммунных клеток в различных областях организма может помочь в изучении заболеваний и того, как лечение, направленное на эти клетки, может повлиять на другие ткани".
Более широкое исследовательское сообщество может свободно использовать эти атласы кросс-тканевых иммунных клеток для интерпретации и обоснования будущих исследований. Наличие полного атласа клеток может послужить основой для определения того, какие иммунные клетки полезно активировать при разработке новых методов лечения, направленных на управление или поддержку иммунной системы, таких как вакцинация и иммунотерапия, как при инфекционных заболеваниях, так и при солидных опухолях.
Джонс отметила: "Наши мультитканевые атласы иммунных клеток - это шаг к пониманию того, как иммунная система функционирует во всем организме на разных этапах жизни, и это важный вклад в создание Атласа клеток человека. Детальное понимание клеток с помощью Атласа клеток человека поможет объяснить многие аспекты здоровья и болезней человека. Помимо создания нового ресурса для исследователей по классификации различных типов клеток, наша работа будет иметь множество трансляционных последствий, в том числе послужит основой для разработки терапии для борьбы с заболеваниями, ассоциированными с иммунитетом, и лечения инфекций".
Chenqu Suo et al. Картирование развивающейся иммунной системы человека по органам (аннотация).
Исследования геномики единичных клеток позволили расшифровать состав иммунных клеток нескольких пренатальных органов человека, но понимание развивающейся иммунной системы как распределенной сети в тканях было ограниченным.
Мы профилировали девять пренатальных тканей, сочетая секвенирование РНК отдельных клеток, секвенирование антиген-рецепторов и пространственную транскриптомику для реконструкции развивающейся иммунной системы человека. Это позволило выявить позднее приобретение иммунных эффекторных функций подмножествами миелоидных и лимфоидных клеток и созревание моноцитов и Т-клеток до заселения периферических тканей. Кроме того, мы выявили развитие системы крови и иммунных клеток за пределами первичных кроветворных органов, охарактеризовали пренатальные B1-клетки человека и пролили свет на происхождение нетрадиционных Т-клеток.
Наш атлас предоставляет как ценные ресурсы данных, так и биологическую информацию, которая облегчит клеточную инженерию, регенеративную медицину и понимание заболеваний.
C. Domínguez Conde et al. Кросс-тканевой анализ иммунных клеток выявляет тканеспецифические особенности у человека (аннотация).
Иммунные клетки, населяющие периферические ткани, играют жизненно важную роль в здоровье и заболевании, однако большинство исследований иммунитета человека сосредоточено на клетках, полученных из крови. Иммунные клетки адаптируются к местной микросреде, приобретая отличительные особенности и функциональную специализацию. Изучение этих молекулярных адаптаций путем систематической оценки клеток всего человеческого организма обещает изменить наше понимание иммунной системы на организменном уровне.
Для всесторонней оценки типов иммунных клеток мы отобрали ткани 12 умерших доноров органов. Мы выделили иммунные клетки и провели секвенирование РНК отдельных клеток и парное секвенирование VDJ для рецепторов Т-клеток и В-клеток, что позволило получить высококачественные данные для ~330 000 иммунных клеток. Для определения идентичности клеток мы разработали CellTypist - систему на основе логистической регрессии с использованием стохастического градиентного метода вычисления. Эта межтканевая аннотация позволила исследовать общие и тканеспецифические модули экспрессии и состояния клеток в миелоидных и лимфоидных клеточных линиях.
Результаты
Мы разработали CellTypist путем сбора и согласования общедоступных баз данных для создания всеобъемлющей справочной базы данных иммунных типов клеток (https://www.celltypist.org). Затем CellTypist был применен к нашим данным, полученным из различных тканей и от разных людей (https://www.tissueimmunecellat... style="font-size: 18px;"> В целом, мы выявили 101 иммунную популяцию и провели обширное межтканевое сравнение для каждой популяции. Хотя макрофаги демонстрировали ярко выраженные тканевые ограничения, были обнаружены и некоторые конвергентные особенности. Например, макрофаги, экспрессирующие гены, связанные с эритрофагоцитозом, были широко представлены в селезенке, печени, костном мозге и лимфатических узлах.
Также наблюдалась гетерогенность внутри определенных субпопуляций, например, адаптация мигрирующих дендритных клеток. В рамках адаптивных иммунных линий мы выявили тканеспецифическое распределение популяций памяти. Плазматические клетки имели ограниченное тканевое распределение, в то время как В-клетки памяти были более широко распространены. Аналогичным образом, тканерезидентные Т-клетки памяти (ТРМ) были более ограничены в распространении по сравнению с центральными и эффекторными Т-клетками памяти. Примечательно, что клетки TRM содержали значительное разнообразие, включая линии αβ и γδ, что было установлено с помощью секвенирования VDJ. Оценка клональной динамики выявила наибольшую клональную экспансию в клетках TRM и наиболее частый клональный обмен между резидентными популяциями и популяциями эффекторной памяти.
Заключение
В данном исследовании мы представляем атлас иммунных клеток миелоидных и лимфоидных линий в тканях взрослого человека. Мы разработали программу CellTypist для автоматизированной аннотации иммунных клеток и провели глубокое исследование клеточных популяций, выявив 101 клеточный тип или состояние из более чем миллиона клеток, включая ранее недооцененные клеточные состояния. Мы также обнаружили конвергентные фенотипы в тканях в рамках данных линий и описали сигнатуры тканевой адаптации для ряда типов клеток, включая макрофаги и резидентные Т-клетки памяти.
В совокупности мы расширили наше понимание того, что иммунитет человека функционирует как интегрированная межтканевая сеть, и предоставили научному сообществу несколько новых ключевых ресурсов.
