Назад
Первая в истории карта взаимодействия белков при раке выявляет ранее не замеченные мутации, которые могут стать мишенью для терапии.
Трей Идекер из Калифорнийского университета в Сан-Диего и его коллеги составили карту, на которой показано, как несколько десятков распространенных раковых белков взаимодействуют при раке молочной железы и раке головы и шеи. "Раковые гены не действуют в одиночку", - говорит Идекер.
"Это как детали любой машины - они влияют друг на друга".
Карты белкового взаимодействия включают в себя каталогизацию всех различных способов взаимодействия белков друг с другом в биологической системе. В данном случае исследователи выбрали 61 часто мутировавший белок в двух видах рака и определили, как каждый из них взаимодействует друг с другом и с сотнями других белков в раковых опухолях. "Мы ищем сообщества белков, которые под давлением мутируют в процессе развития рака", - говорит Идекер.
Для рака головы и шеи команда обнаружила 771 белковое взаимодействие с участием около 650 белков, причем о 84% взаимодействий ранее не сообщалось. Если эти взаимодействия имеют решающее значение для роста опухоли, то будущие онкологические препараты, направленные на их разрушение, могут замедлить рост раковых опухолей. Тем временем, рассматривая данные в целом, группа обнаружила мутацию белка коллагена, которая не была замечена в предыдущих исследованиях. "Это большое достижение исследования", - говорит Идекер. "До этого были единичные случаи обнаружения раковых мутаций таким способом, но никто не показывал этого систематически".
Идекер надеется, что этот метод будет использоваться и при других видах рака и что другие ученые присоединятся к поискам, чтобы составить карту еще большего количества белковых взаимодействий при раке. По его словам, это не только поможет найти новые лекарственные препараты, но и поможет ученым найти новые биомаркеры рака и разработать более персонализированные методы лечения.
"Определяя, какие белки часто работают вместе в конкретных видах рака, и помогая нам понять, как мутации влияют на такие белковые взаимодействия, это исследование помогает нам лучше понять развитие и прогрессирование рака", - говорит Крис Бакал из Института исследования рака в Великобритании. Однако он отмечает, что исследователи изучили лишь небольшое количество белков, и поэтому главная ценность исследования заключается в том, что оно показывает, как именно белковые взаимодействия могут быть лучше всего отображены при раке.
"Потребуется еще много работы", - говорит он.
Danielle L. Swaney et al. Карта белковой сети рака головы и шеи выявляет лекарственную чувствительность мутанта PIK3CA (аннотация).
Рак - это генетическое заболевание, и большая часть исследований рака направлена на выявление канцерогенных мутаций и определение того, как они связаны с развитием болезни. Несколько работ демонстрируют, как мутации проходят через сети белковых взаимодействий, способствуя развитию рака. Swaney и др. занимаются раком головы и шеи и выявляют взаимодействия, обогащенные раком, демонстрируя, как зависящие от точечного мутанта взаимодействия PIK3CA, киназы, часто мутирующей в раковых опухолях человека, предсказывают ответ на лечение. Kim et al. рассматривают рак молочной железы и выявляют два белка, функционально связанных с геном-супрессором опухоли BRCA1, и два белка, регулирующих PIK3CA. Zheng и др. разработали статистическую модель, которая определяет белковые сети, подверженные мутациям в различных типах рака, включая комплекс, объединяющий PIK3CA с белками актомиозина. Эти работы представляют собой ресурс, который будет полезен при интерпретации геномных данных о раке.
Мы описываем схему выяснения генетической сложности опухоли с помощью многомерных карт белковых взаимодействий и применяем ее для углубления понимания плоскоклеточной карциномы головы и шеи. Эта сеть обнаруживает 771 взаимодействие из раковых и нераковых состояний клеток, включая WT и мутантные изоформы белка.
Приоритизация обогащенных раком взаимодействий выявила ранее не идентифицированную ассоциацию тирозинкиназы 3 рецептора фактора роста фибробластов с Daple, фактором обмена гуанин-нуклеотидов, что приводит к активации Gαi- и p21-активируемой протеинкиназы 1/2, способствующей миграции раковых клеток. Кроме того, мы наблюдаем обогащенные мутациями взаимодействия между тирозинкиназой рецептора эпидермального фактора роста человека 3 (HER3) и PIK3CA (альфа-каталитическая субъединица фосфатидилинозитол-3-киназы), которые могут определять ответ на ингибирование HER3 in vivo.
Мы ожидаем, что применение этой концепции будет ценным для перевода генетических изменений в молекулярное и клиническое понимание биологии, лежащей в основе многих заболеваний.
