Назад
Новое исследование показало, что белок RNF5 играет необычную роль при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ).
В отличие от своей ожидаемой роли - маркировки аберрантных белков для уничтожения, RNF5 связывается со вторым клеточным белком RBBP4 для контроля экспрессии генов, связанных с ОМЛ. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, имеют важное значение для улучшения результатов лечения пациентов с ОМЛ.
"Клетки ОМЛ очень зависимы от белка RNF5", - говорит Зеев Ронаи, старший автор статьи. "Если мы его ингибируем, клетки ОМЛ не выживают. Мы также можем использовать уровень RNF5 для стратификации пациентов для конкретного лечения. Например, если у пациентов с ОМЛ низкий уровень RNF5 или RBBP4, они лучше реагируют на ингибиторы HDAC, которые являются целевыми препаратами, уже применяемыми в клинике". Лаборатория Ронаи изучает RNF5 уже около десяти лет, в основном при раке груди и кожи, и ей стало интересно узнать о его роли в ОМЛ, поскольку у пациентов с ОМЛ с высоким уровнем RNF5 часто наблюдаются плохие исходы.
Обычно RNF5, как убиквитин-лигаза, помогает пометить другие белки для уничтожения. Но это исследование показало, что в клетках ОМЛ RNF5 приобретает другой навык, вступая в партнерство с эпигенетическим регулятором RBBP4. Вместо того чтобы разрушать его, RNF5 модифицирует RBBP4 таким образом, что это влияет на его привлечение для контроля экспрессии генов, связанных с ростом ОМЛ. "Для нас было довольно удивительно обнаружить, что эта убиквитин-лигаза действительно регулирует транскрипцию генов в ОМЛ", - говорит Али Хатеб, первый автор статьи. "Убиквитинирование улучшает привлечение этого эпигенетического регулятора к генам-мишеням. Когда в клетках нет RNF5, RBBP4 меньше набирается в гены-мишени, что приводит к их повышенной экспрессии, а это тормозит рост ОМЛ".
Коллектив продолжал накапливать доказательства того, что RNF5 и RBBP4 работают вместе для развития ОМЛ. Проанализировав образцы пациентов из США и Израиля, они подтвердили, что пациенты с высоким уровнем RNF5 имеют плохой прогноз. Они также показали, что у животных, которым вводили клетки, ингибирующие RNF5, развитие лейкемии замедляется, а выживаемость увеличивается. Дальнейшая работа показала, что ингибирование RBBP4 приводит к тем же результатам. Эти результаты могут иметь несколько терапевтических последствий. Ингибирование RNF5 может повысить эффективность существующих таргетных терапий.
"Мы обнаружили, что при ингибировании RNF5 или RBBP4 клетки ОМЛ становятся сверхчувствительными к ингибиторам HDAC",
- говорит Хатеб. "Пациенты с более низким уровнем RNF5 или RBBP4, вероятно, будут лучше реагировать на ингибиторы HDAC", - говорит Ронаи. "Возможно, мы сможем определить, какие пациенты с ОМЛ будут отвечать на эти методы лечения на основе экспрессии RNF5 или RBBP4".
Ali Khateb et al. Убиквитин-лигаза RNF5 определяет рост острого миелоидного лейкоза и восприимчивость к ингибиторам деацетилазы гистонов (аннотация).
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) остается неизлечимым, в основном из-за его устойчивости к традиционным методам лечения. В данном исследовании мы обнаружили, что повышенное содержание убиквитин-лигазы RNF5 способствует развитию и выживанию ОМЛ. Высокая экспрессия RNF5 в образцах пациентов с ОМЛ коррелирует с плохим прогнозом. Ингибирование RNF5 снижает рост клеток ОМЛ в культуре, в образцах ксенотрансплантатов, полученных от пациентов (PDX), и in vivo, а также задерживает развитие лейкемогенеза, вызванного MLL-AF9, у мышей, продлевая их выживание.
Ингибирование RNF5 вызывает транскрипционные изменения, которые перекрываются с теми, которые наблюдаются при ингибировании деацетилазы гистонов (HDAC)1. RNF5 индуцирует образование убиквитиновых цепей K29 на гистон-связывающем белке RBBP4, способствуя его привлечению и последующему эпигенетическому регулированию генов, участвующих в поддержании ОМЛ. Соответственно, нокдаун RNF5 или RBBP4 повышает чувствительность клеток ОМЛ к ингибиторам HDAC. Примечательно, что низкая экспрессия как RNF5, так и HDAC совпадает с благоприятным прогнозом.
Наши исследования выявили независимую от ERAD роль RNF5, продемонстрировав, что его контроль над RBBP4 представляет собой эпигенетический путь, который приводит к развитию ОМЛ, и выделили RNF5/RBBP4 в качестве маркеров, полезных для стратификации пациентов для лечения ингибиторами HDAC.
