Назад
Исследователи из отделения патологии и онкологии Джона Хопкинса, онкологического центра Джона Хопкинса Киммела, Медицинской школы при университете Джона Хопкинса и 18 других центров в США и Польше прояснили вклад основных связанных с раком генов, белков и сигнальных путей в лечение этих раковых заболеваний, предложив при этом возможные новые пути лечения.
В их углубленном исследовании ПВЧ (папилломавирус человека)- отрицательных плоскоклеточных карцином головы и шеи (HNSCCs), описанном в журнале Cancer Cell от 7 января https://www.cell.com/cancer-ce..., были включены данные об опухолях 108 пациентов, которые еще не проходили лечение рака, а также 66 образцов здоровой ткани, окружающей опухоли. В исследовании систематически каталогизировались ПВЧ-отрицательные HNSCC-ассоциированные белки, фосфозиты (области, где они модифицируются фосфатными группами) и сигнальные пути и найдены три различных подтипа HNSCCs.
HNSCC возникают в клетках верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, включая губы, рот, язык, нос, горло, голосовые связки, а также часть пищевода и трахеи. Первый выявленный исследователями подтип HNSCC, получивший название CIN, показал наихудший прогноз. Он был связан с гортанью, интенсивным курением и высокой нестабильностью хромосом. Поскольку этот подтип был связан с частыми аберрациями генов CCND1 и CDKN2A, а также с высокой активностью ферментов CDK4 и CDK6, этот тип рака может лучше всего реагировать на противораковые препараты, называемые ингибиторами CDK4/6.
Второй подтип, получивший название "базальный", показал повышение уровня белков нескольких базальных факторов - самого основного набора белков, необходимого для активации транскрипции генов. Он характеризовался высокой активностью в сигнальном пути под названием EGFR (рецептор фактора эпидермального роста) и высокой экспрессией молекул AREG и TNFA, которые присоединяются к белку опухоли EGFR. Поэтому, по мнению исследователей, эти виды рака лучше всего реагируют на противораковые моноклональные антитела, которые направлены на EGFR.
Третий подтип, называемый Immune, был обнаружен среди опухолей у людей, которые не курят и показывает высокую экспрессию множества контрольных иммунных белков. Исследователи говорят, что эти опухоли могут лучше всего реагировать на противораковые препараты, называемые ингибиторами иммунных чекпойнтов (immune checkpoint inhibitors). В целом, 32% опухолей CIN, 62% базальных опухолей и 83% опухолей Immune имели высокий потенциал для предложенного лечения.
Исследователи также обнаружили два режима активации EGFR, предлагая новую стратегию стратификации HNSCCs, основанную на количестве молекул, связанных с EGFR, для эффективного лечения с помощью моноклональных антител, которые задействуют естественную иммунную систему для борьбы с раком. Кроме того, они отметили, что широкое распространение делеции иммуномодулирующих генов среди этих видов рака приводит к потере способности вырабатывать иммунный ответ.
"Это исследование расширяет наше биологическое понимание ПВЧ-отрицательных HNSCC и генерирует терапевтические гипотезы, которые могут послужить основой для будущих исследований и клинических испытаний в направлении молекулярно-ориентированного прецизионного лечения этого агрессивного типа рака", - говорит соавтор статьи Дэниэл Чен.
Три подтипа и предлагаемое лечение "являются довольно значительными открытиями", - говорит Хуэй Чжан, соруководитель исследования. "Раньше пациенты проходили лечение с использованием различных вариантов, но не было систематического способа узнать, какое лечение было бы лучшим вариантом для определенных пациентов". По ее словам, группа начала подобную работу, чтобы выявить свойства ПВЧ-положительных HNSCC.
Исследователи использовали самые передовые геномные и протеомные технологии для выявления протеогенных характеристик HNSCC, таких как генетический состав (геномика), химические модификации ДНК (эпигеномика), мРНК, расположенная в клетках и служащая шаблоном для получения белков (транскриптомика), а также белки (протеомика) и их модификация фосфатными группами (фосфопротеомика) - модификация, известная как регуляция белковых функций путем их включения или выключения.
HNSCC является шестой по распространенности группой злокачественных опухолей в мире, и ее можно разделить на подтипы, ПВЧ-ассоциированные и ПВЧ-отрицательные. Около 75% всех HNSCC являются ПВЧ-отрицательными; они имеют различные молекулярные профили и значительно худшие прогнозы. Большинство пациентов лечатся хирургическим путем, химиотерапией и облучением. Целевые агенты, включая моноклональный ингибитор антител EGFR и два ингибитора иммунных чекпойнтов PD-1, были одобрены FDA. До проведения исследования полное понимание того, как генетические аберрации приводят к возникновению типов опухолей, оставалось невыясненным, а перевод геномных и транскриптомных данных в более эффективное лечение HNSCC был ограниченным.
