Назад
Аутоиммунные заболевания - это молекулярный эквивалент "дружественного огня": организм атакует сам себя вместо вредных захватчиков.
Ученые из Японии обнаружили, что прерывание сложного взаимодействия между различными типами иммунных клеток может помочь предотвратить ущерб, который наносит этот дружественный огонь при одном из видов аутоиммунных заболеваний. В исследовании, опубликованном в этом месяце в Annals of Neurology, ученые из Университета Осаки показали, что лечение антителами к белкам под названием "отталкивающая направляющая молекула-a" (repulsive guidance molecule-a - RGMa) значительно улучшает симптомы нейромиелита, разрушительного аутоиммунного заболевания, в экспериментальной крысиной модели.
Оптический нейромиелит (ОНМ) - это воспалительное заболевание, которое может вызывать боль, паралич и даже смерть. В большинстве случаев ОНМ вызывается антителами, которые вырабатываются организмом к белку под названием аквапорин-4 (AQP4). Эти антитела против AQP4 просачиваются в ткани в местах повреждения нервных волокон, где также наблюдается массивное скопление нейтрофилов. Это скопление нейтрофилов связано с гибелью клеток, называемых астроцитами, что в конечном итоге вызывает симптомы ОНМ. "Мы обнаружили, что введение крысам антител к RGMa может уменьшить выраженность симптомов ОНМ", - говорит ведущий автор исследования Шосуке Ивамото. "Однако оставалось неясным, как механистически работает это лечение, воздействуя на AQP4, астроциты или какой-то другой фактор".
Для решения этой проблемы исследователи использовали клинически релевантную крысиную модель ОНМ, чтобы проверить влияние анти-RGMa антител на симптомы заболевания, а также на экспрессию генов и белков. "Наши результаты показали новый молекулярный механизм патофизиологии ОНМ, в котором RGMa стимулирует макрофаги для привлечения нейтрофилов к очагам поражения, где они убивают астроциты", - объясняет Ивамото.
Важно отметить, что лечение крыс антителами к RGMa предотвратило эти эффекты, что привело к уменьшению количества нейтрофилов вокруг поражений нервов, гибели астроцитов и уменьшению таких симптомов, как проблемы с движением и боль. "Наши результаты свидетельствуют о том, что антитела против RGMa могут представлять собой эффективную терапевтическую стратегию для лечения нейропатической боли и двигательного дефицита у пациентов с ОНМ", - отмечает Ивамото.
Учитывая, что тяжесть острых приступов ОНМ значительно влияет на долгосрочные прогнозы пациентов, лечение, направленное на RGMa, которое помогает уменьшить тяжесть приступа или улучшить процесс выздоровления, имеет решающее значение для улучшения качества их жизни. Лечение антителами против RGMa потенциально может быть полезным даже для предотвращения рецидивов ОНМ в хронической стадии заболевания.
Shosuke Iwamoto et al. Сигнал RGMa в макрофагах вызывает связанную с нейтрофилами астроцитопатию при ОНМ (аннотация).
Цель
Отталкивающая направляющая молекула-a (RGMa) - это гликозилфосфатидилинозитол-связанный гликопротеин, который имеет множество функций, включая ингибирование роста аксона и иммунную регуляцию. Однако его роль в патофизиологии оптического нейромиелита (ОНМ) плохо изучена. Периваскулярная астроцитопатия, которая индуцируется утечкой аквапорина-4 (AQP4)-специфического IgG в паренхиму центральной нервной системы, является ключевой особенностью патологии ОНМ. Мы исследовали участие RGMa в патологии астроцитопатии при ОНМ и проверили терапевтический потенциал гуманизированного анти-RGMa моноклонального антитела (RGMa-mAb).
Методы
Используя клинически значимую модель крыс с ОНМ, мы оценили терапевтический эффект RGMa-mAb с помощью поведенческих тестов, иммуногистохимии и анализа экспрессии генов. Далее мы провели эксперименты in vitro для изучения RGMa-сигнализации в макрофагах.
Результаты
Как у крыс с ОНМ, так и в образце, подвергшемся аутопсии при ОНМ, RGMa экспрессировался сохраненными нейронами и астроцитами, в то время как его рецептор неогенин экспрессировался инфильтрирующими макрофагами. AQP4-IgG-индуцированная астроцитопатия и клиническое обострение у крыс с ОНМ были ослаблены лечением RGMa-mAb. Терапия RGMa-mAb значительно подавляла инфильтрацию нейтрофилов и снижала экспрессию хемоаттрактантов нейтрофилов. Интересно, что макрофаги, экспрессирующие неогенин, скопившиеся в очаге поражения, экспрессировали CXCL2, сильный хемоаттрактант нейтрофилов, и дальнейший анализ показал, что RGMa непосредственно регулирует экспрессию CXCL2 в макрофагах. Наконец, мы обнаружили, что у крыс с ОНМ развилась нейропатическая боль, а воздействие RGMa-mAb эффективно уменьшило выраженность нейропатической боли.
Интерпретация
RGMa-сигнализация в инфильтрированных макрофагах является критической движущей силой связанной с нейтрофилами астроцитопатии в поражениях при ОНМ, а RGMa-mAb может обеспечить эффективную терапевтическую стратегию для лечения ОНМ-ассоциированной нейропатической боли и двигательного дефицита у пациентов с ОНМ.
