Назад
Исследование выявило новый фермент, вовлеченный в контролирование клеточной смерти, что может привести к улучшению методов лечения ряда воспалительных заболеваний, рака и вирусных инфекций.
Открытие предлагает еще один способ регулирования процесса гибели клеток при воспалительных заболеваниях, таких как псориаз - состояниях, которые возникают из-за чрезмерной гибели клеток в организме - и может также помочь в будущем уменьшить тяжесть вирусов, таких как COVID-19. Исследование показало, что фермент, известный как танкираза-1, использует "сахарную метку" для предотвращения чрезмерной гибели клеток.
Это открытие может иметь последствия для пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, вызванными неконтролируемой гибелью клеток, такими как псориаз и ревматоидный артрит. Оно также может повлиять на пациентов, страдающих от раковых заболеваний, таких как рак кишечника, при котором происходит недостаточная гибель клеток. Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Advances, могут помочь в будущем найти лучшие варианты лечения инфекций, хронических воспалительных заболеваний и некоторых видов рака.
Новое исследование было посвящено белку под названием TNFR1, который существует на поверхности наших клеток и может индуцировать белковый комплекс, известный тем, что вызывает гибель клеток. Клетки имеют множество механизмов для борьбы с патогенами, в которые вирусы пытаются вмешаться, чтобы остаться в живых. Наши клетки запускают комплекс TNFR1, если обнаруживают вмешательство патогенов.
Руководитель исследования профессор Джон Силк сравнивает это с "храмом судьбы". Как "храм судьбы" пытается заманить в ловушку Индиану Джонса, так и вирус в этом сценарии является менее удачливым охотником за сокровищами", - сказал он. Наши клетки эволюционировали до такой степени, что при обнаружении патогена они убивают сами себя, чтобы защитить организм. Поскольку патогены, такие как вирусы, нуждаются в живой клетке для размножения, "храм судьбы", созданный нашими клетками, является очень эффективным способом остановить вирусную инфекцию на ее пути.
Исследователи использовали технологию масс-спектрометрии для идентификации фермента танкираза-1, в составе комплекса смерти TNFR1. "Выделив комплекс смерти TNFR1 из клетки, мы смогли показать, как именно танкираза-1 влияет на клеточную гибель, и эти результаты застали нас врасплох", - рассказал Силк. "Хотя мы уже много лет знаем, что танкираза-1 играет роль в стимулировании роста клеток, наше исследование является первым, связавшим этот фермент с TNFR1-опосредованной воспалительной гибелью клеток".
Исследователи обнаружили, что фермент играет ключевую роль в удалении комплекса смерти TNFR1. "Мы обнаружили, что танкираза-1 присоединяет молекулы сахара рибозы к компонентам комплекса смерти TNFR1, который действует как метка, запускающая удаление белкового комплекса", - пояснил Силк. "Эта сахарная метка необходима для удаления этого комплекса и предотвращения чрезмерной гибели клеток". Чрезмерная гибель клеток, вызванная вирусом, также связана с тяжестью заболевания.
Используя белок SARS-CoV-2, команда смогла показать, как некоторые вирусы могут непреднамеренно запускать комплекс смерти и процесс гибели клеток. Полученные результаты могут привести к тому, что в будущем удастся снизить тяжесть некоторых вирусных инфекций. "В здоровых, неинфицированных клетках танкираза-1 присоединяет группу сахара к комплексу TNFR1, чтобы остановить его способность убивать", - объясняет Силк. "Но во время инфекций вирус вырабатывает белок, который может удалить сахарную группу, что помогает высвободить убийственный потенциал комплекса".
Танкираза-1 также играет определенную роль в некоторых видах рака, и препараты, подавляющие ее функцию, в настоящее время проходят доклинические испытания. "Мы предполагаем, что в будущем антитанкиразные препараты могут быть направлены именно на раковые опухоли, экспрессирующие TNF, поскольку в этом случае препараты будут одновременно останавливать рост раковых клеток и вызывать клеточную смерть, что потенциально сделает их более эффективными. Наши результаты закладывают научную основу, которая в будущем может привести к улучшению лечения не только некоторых видов рака, но и хронических воспалительных заболеваний", - отметил Силк.
Lin Liu et al. Танкираза-опосредованное АДФ-рибозилирование является регулятором TNF-индуцированной смерти (аннотация).
Фактор некроза опухоли (TNF) является ключевым компонентом врожденного иммунного ответа. После связывания со своим рецептором TNFR1 он стимулирует выработку других цитокинов через мембраносвязанный комплекс 1 или вызывает гибель клеток через цитозольный комплекс 2.
Чтобы понять, как регулируется TNF-индуцированная гибель клеток, мы провели масс-спектрометрию комплекса 2 и идентифицировали танкиразу-1 в качестве нативного компонента, который после стимула гибели опосредует поли-АДФ-рибозилирование (PARylation) комплекса 2. PARylation способствует привлечению E3-лигазы RNF146, что приводит к протеасомной деградации комплекса 2, тем самым ограничивая гибель клетки. Экспрессия ADP-рибоза-связывающего/гидролизующего макродомена 2 коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома сенсибилизирует клетки к TNF-индуцированной гибели через отмену PARylation комплекса 2.
Это позволяет предположить, что нарушение АДФ-рибозилирования во время инфекции может подтолкнуть клетку к ответной воспалительной гибели клеток.
