Назад
Считается, что селезенка является основным источником провоспалительного цитокина - фактора некроза опухоли (TNF) во время системного воспаления.
Производство TNF должно точно регулироваться для эффективного иммунитета хозяина без индукции сопутствующего повреждения тканей. Вопреки устоявшейся догме, селезенка не является основным источником TNF, который приводит к системному воспалению, наблюдаемому при сепсисе. В статье, опубликованной на прошлой неделе (20 апреля) в журнале Science Signaling, сообщается, что печень и легкие крыс производят больше TNF, чем селезенка, но селезенка остается главным регулятором, по крайней мере, печени, указывая близлежащему органу через липидные сигналы, сколько TNF надо производить.
"Это очень интересная статья, в которой сообщается, что селезенка усиливает выработку TNFα в печени. . . [и] демонстрирует взаимодействие органов и сложные механизмы физиологического взаимовлияния", - говорит иммунобиолог Луис Уллоа из Университета Дьюка. "Это потрясающая статья", - добавляет иммунолог Энрике Серезани из Университета Вандербильта, которая "открыла новые пути для понимания относительной роли растворимых медиаторов воспаления в межорганной коммуникации".
Селезенка, возможно, один из наименее оцененных органов в организме, который выполняет скорее функции уборщика: вычищает старые и поврежденные эритроциты, перерабатывает их железо и хранит запас новых эритроцитов на случай, если они понадобятся. Без селезенки можно даже вполне нормально жить. Но во время инфекции статус этого органа резко повышается. Селезенка обнаруживает патогены в крови, производит иммунные клетки и антитела для борьбы с ними, и долгое время считалась основным источником критического провоспалительного цитокина TNF при системных инфекциях. Так было до тех пор, пока нейроиммунолог Александр Штайнер из Университета Сан-Паулу и его коллеги не обнаружили, что на самом деле это не так.
Основанием для присвоения селезенке титула главного производителя TNF послужило то, что удаление этого органа у животных предотвращает подъем уровня TNF, обычно наблюдаемый при массивных микробных инфекциях (например, вызванных перфорацией кишечника) или после внутривенных инъекций липополисахаридов (ЛПС) - бактериальных молекул, вызывающих воспаление. Но, как показала работа Штайнера, у крыс с неповрежденной селезенкой выработка TNF в легких и печени, вызванная ЛПС, фактически превышает выработку TNF в селезенке.
Чтобы объяснить результаты спленэктомии, Штайнер предположил, что селезенка может подавать сигналы другим органам, чтобы они также вырабатывали TNF. Если селезенка исчезнет, то, следовательно, исчезнет и сигнал. В последнем исследовании его сотрудники проверили эту идею. Они обнаружили, что удаление селезенки у крыс снижает экспрессию генов Tnf в печени, вызванную ЛПС, но гепатэктомия не снижает экспрессию генов Tnf в селезенке. Этот результат указывает на существование одностороннего сигнального механизма для увеличения выработки TNF.
Чтобы подтвердить наличие такой сигнальной молекулы, команда инкубировала резидентные макрофаги печени (клетки Купфера), основной тип клеток, вырабатывающих TNF, в среде, ранее использовавшейся для культивирования макрофагов селезенки - то есть среда должна был содержать вещества, которые выделили макрофаги селезенки - и, как оказалось, эта кондиционированная среда увеличила ЛПС-индуцированную выработку TNF в клетках печени.
Далее специалисты провели эксперименты по масс-спектрометрии образцов плазмы крови спленэктомированных и неспленэктомированных крыс, получивших или не получивших внутривенную инъекцию ЛПС. Идея заключалась в поиске молекул, которые вырабатывались селезенкой в ответ на ЛПС и которые, следовательно, были бы в изобилии у животных, не подвергшихся спленэктомии и воздействию ЛПС. Это привело к идентификации липидного лейкотриена B4 (LTB4) - известной воспалительной молекулы - в качестве вероятного сигнала селезенки. При обработке липидами культивируемых клеток печени они индуцировали выработку TNF в дозозависимой манере и этот эффект блокировался ингибиторами лейкотриена B4. Липиды не влияли на выработку TNF самими селезеночными макрофагами, что подтверждает их однонаправленную активность.
В совокупности эти данные указывают на то, что LTB4 является эндокринным сигналом, поступающим из селезенки, который способствует печеночной продукции TNF во время системного воспаления.
Хотя точный механизм, лежащий в основе воздействия LTB4 на макрофаги печени еще предстоит выяснить, эти результаты являются "важными выводами, подчеркивающими ценность системного или биологического подхода к экспериментам, который невозможен при редукционистских подходах", - говорит иммунолог Кевин Трейси из Института медицинских исследований Файнштейна.
Другими словами, исследования на межорганных уровнях или на уровне целого животного иногда могут дать понимание, которое не могут дать клеточные или молекулярные эксперименты".
Кроме того, "определяя механизмы связи между селезенкой и печенью", отмечает Серезани, полученные результаты "могут открыть новые терапевтические возможности для лечения инфекционных и неинфекционных заболеваний".
Такая терапия остро необходима, говорит Штайнер, потому что "иммунный ответ - это обоюдоострый меч". С одной стороны, сигналы цитокинов, включая TNF, необходимы для быстрого и сильного ответа на вторжение патогена, но слишком сильный ответ в течение слишком долгого времени может нанести вред хозяину. Действительно, сепсис, который является чрезмерно сильным иммунным ответом, является причиной миллионов смертей во всем мире каждый год, говорит Штайнер.
Штайнер надеется, что, зная ключевые молекулы, регулирующие такие реакции, исследователи смогут разработать средства для "тонкой настройки иммунного ответа ... персонализированным образом".
