Назад
Исследователи обнаружили механизм, используемый опухолями для включения защитных регуляторных Т-клеток, что повышает потенциал медикаментозного лечения, которое делает опухоли более уязвимыми для иммунотерапии рака.
Иммунологи Научно-исследовательской больницы Святого Иуды обнаружили, что опухоли используют уникальный механизм включения регуляторных Т-клеток, чтобы защитить себя от атак со стороны иммунной системы. Удивительно, но этот механизм не влияет на регуляторную функцию Т-клеток за пределами опухоли и, следовательно, может ограничивать иммунитет-ассоциированную токсичность таргетных регуляторных Т-клеток.
Результаты исследования предполагают, что медикаментозное лечение может привести к избирательному отключению регуляторных Т-клеток опухоли, что сделает опухоль уязвимой для иммунотерапии, которая активирует иммунную систему, чтобы уничтожить опухоль. Исследователи показали, что блокирование активности регуляторных Т-клеток, связанных с опухолью, устраняет опухолевые клетки у мышей и сенсибилизирует клетки к иммунотерапии рака, называемой анти-PD-1 терапией. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Регуляторные Т-клетки поддерживают иммунную систему в норме, предотвращая ее атаку на собственные ткани организма при аутоиммунных заболеваниях, таких как волчанка и ревматоидный артрит.
"Безусловно, существует большой интерес к целенаправленному использованию регуляторных Т-клеток для лечения рака, потому что они играют центральную роль в удержании иммунной системы в узде при опухолях", - говорит соавтор работы Хонгбо Чи. "Но риск такого таргетинга, возможно, вызывает аутоиммунное заболевание, потому что эти Т-клетки играют решающую роль в балансировке иммунной реакции организма".
"Наше открытие захватывает, потому что мы определили метаболический путь, по которому опухоли самостоятельно перепрограммируют регуляторные Т-клетки", - сказал он. "То есть мы считаем, что существует потенциал для подавления регуляторной активации Т-клеток в опухолях, чтобы высвободить эффективные противоопухолевые иммунные реакции без запуска аутоиммунной реактивности".
Исследователи обнаружили этот механизм, изучая клетки меланомы на мышиной модели и проанализировали какие гены были экспрессированы в регуляторных Т-клетках. Для сопоставления активации генов исследователи сравнивали опухолевые регуляторные Т-клетки с регуляторными Т-клетками в других тканях.
Эксперимент выявил генетический "переключатель", который активировался только в регуляторных Т-клетках в микросреде опухоли. Этот переключатель представлял собой семейство транскрипционных факторов, называемое SREBP.
"Мы были удивлены, обнаружив этот механизм, функционирующий избирательно в микросреде опухоли", - рассказал Чи. Сон А Лим, первый автор исследования добавляет: "Невероятно, что мы можем использовать метаболические пути в регуляторных Т-клетках для иммунотерапии рака, сохраняя при этом иммунный гомеостаз".
Исследователи определили, что при ряде онкологических заболеваний - меланоме, раке молочной железы, а также раке головы и шеи - включается регуляторный Т-клеточный механизм, специфичный для опухоли. В животных моделях воспаления или аутоиммунного заболевания опухолевый регуляторный Т-клеточный механизм не включался.
Выборочная генетическая блокировка SREBP в регуляторных Т-клетках привела к быстрому клиренсу опухолевых клеток у мышей с меланомой и аденокарциномой толстой кишки. Нацеливание на механизм также снижало рост опухолей у мышей с развитыми опухолями. Блокирование механизма не влияло на пролиферацию регуляторных Т-клеток или их общее функционирование в организме.
Блокирование SREBP также высвобождает мощную противоопухолевую реакцию у мышей, у которых меланома лечится анти-PD-1 иммунотерапией. При этом лечение только с использованием анти-PD-1 было неэффективным. Эта форма иммунотерапии ингибирует биохимический переключатель, известный как белок запрограммированной клеточной смерти 1, или PD-1. PD-1 является контрольным выключателем, который защищает опухоли, подавляя иммунный ответ на них.
"Анти-PD-1 терапия в настоящее время работает только у 20% онкологических больных, хотя, когда она работает, эффект в является устойчивым", - сказал Чи. "Многие детские раковые заболевания не реагируют на анти-PD-1". Наши эксперименты показали, что блокирование этого липидного механизма оказало замечательное влияние на восприимчивость мышей к терапии".
"Несмотря на то, что нам еще предстоит пройти долгий путь исследований, эти результаты позволяют предположить, что если мы сможем разработать препараты для контроля этого регуляторного Т-клеточного пути у онкологических больных, мы сможем сделать их еще более чувствительными к иммунологической чек-пойнт терапии", - сказал он.
