Назад
Группа нейробиологов Питтсбургского университета разработала тест для обнаружения нового маркера нейродегенерации болезни Альцгеймера в образцах крови.
Статья, посвященная их результатам, опубликована в журнале Brain. Биомаркер, названный "brain-derived tau", или BD-tau, превосходит существующие диагностические тесты крови, используемые для клинического выявления нейродегенерации, связанной с болезнью Альцгеймера. Он специфичен для болезни Альцгеймера и хорошо коррелирует с биомаркерами нейродегенерации Альцгеймера в спинномозговой жидкости (ЦСЖ).
"В настоящее время для диагностики болезни Альцгеймера требуется нейровизуализация. Эти тесты стоят дорого и занимают много времени, а многие пациенты, даже в США, не имеют доступа к МРТ и ПЭТ-сканерам. Доступность - это серьезная проблема", - говорит старший автор работы Томас Карикари.
В настоящее время для диагностики болезни Альцгеймера врачи используют рекомендации которые требуют выявления трех различных компонентов патологии болезни Альцгеймера - наличия амилоидных бляшек, клубочков тау и нейродегенерации в мозге - либо с помощью визуализации, либо путем анализа образцов ЦСЖ.
К сожалению, эти подходы страдают от экономических и практических ограничений, что диктует необходимость разработки удобных и надежных биомаркеров в образцах крови, сбор которых является минимально инвазивным и требует меньших ресурсов. Разработка простых методов выявления признаков болезни Альцгеймера в крови без ущерба для качества является важным шагом на пути к повышению доступности, отмечает Карикари.
Существующие методы диагностики крови позволяют точно обнаружить отклонения в плазме амилоида бета и фосфорилированной формы тау, что является двумя из трех необходимых критериев для уверенной диагностики болезни Альцгеймера. Но самое большое препятствие заключается в сложности обнаружения маркеров нейродегенерации, которые специфичны для мозга и не подвержены влиянию потенциально недостоверных контаминантов, производимых в других частях тела.
Например, уровень нейрофиламентов в крови, белкового маркера повреждения нервных клеток, повышается при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других деменциях, что делает его менее полезным при попытке отличить болезнь Альцгеймера от других нейродегенеративных состояний. С другой стороны, обнаружение общего тау в крови оказалось менее информативным, чем мониторинг его уровня в ЦСЖ.
Применив свои знания молекулярной биологии и биохимии белков тау в различных тканях, таких как мозг, Карикари и его коллеги разработали метод селективного обнаружения BD-тау, избегая при этом свободно циркулирующих белков "большого тау", производимых клетками вне мозга. Для этого они разработали специальные антитела, которые избирательно связываются с BD-тау, делая его легко обнаруживаемым в крови. Они проверили свой метод на более чем 600 образцах крови пациентов из пяти независимых когорт, включая образцы крови пациентов, чей диагноз болезни Альцгеймера был подтвержден после их смерти, а также пациентов с нарушениями памяти, указывающими на раннюю стадию болезни Альцгеймера.
Тесты показали, что уровни BD-тау, обнаруженные в образцах крови пациентов с болезнью Альцгеймера с помощью нового анализа, совпадали с уровнями тау в ЦСЖ и надежно дифференцировали болезнь Альцгеймера от других нейродегенеративных заболеваний. Уровень BD-тау также коррелировал с тяжестью амилоидных бляшек и клубочков тау в тканях мозга, подтвержденной результатами вскрытия мозга. Ученые надеются, что мониторинг уровня BD-tau в крови может улучшить дизайн клинических испытаний и облегчить скрининг и набор пациентов из групп населения, которые исторически не включались в исследовательские когорты.
"Существует огромная потребность в разнообразии клинических исследований, причем не только по этническим признакам, но и по социально-экономическому положению", - говорит Карикари. Для разработки лучших лекарственных препаратов в исследованиях должны участвовать люди из разных слоев общества, а не только те, кто живет рядом с медицинскими центрами. Анализ крови дешевле, безопаснее и проще в применении, и он может повысить доверие клиницистов к диагностике болезни Альцгеймера и отбору участников для клинических испытаний и мониторинга заболевания".
Карикари и его сотрудники планируют провести масштабную клиническую проверку BD-тау крови в широком спектре когорт, включая участников из различных расовых и этнических групп, из клиник памяти и из сообществ. Кроме того, эти исследования будут включать пожилых людей без биологических признаков болезни Альцгеймера, а также людей на разных стадиях заболевания. Эти проекты имеют решающее значение для обеспечения того, чтобы результаты исследований биомаркеров были обобщающими для людей из всех слоев общества, и проложат путь к коммерческому использованию BD-tau для широкого клинического и прогностического применения.
Gonzalez-Ortiz, F., et al. Brain-derived tau: новый биомаркер крови для выявления нейродегенерации заболеваний типа болезни Альцгеймера (аннотация).
Биомаркеры амилоида бета и фосфорилированного тау в крови показывают хорошую диагностическую точность и корреляцию с соответствующими биомаркерами ЦСЖ и нейровизуализации в рамках концепции амилоида/тау/нейродегенерации [A/T/(N)] для болезни Альцгеймера. Однако маркер нейродегенерации нейрофиламентов в крови не является специфичным для болезни Альцгеймера, а общий тау не коррелирует с общим тау в ЦСЖ. Недавние исследования показывают, что общий тау в крови происходит в основном из периферических, немозговых источников.
Мы попытались решить эту проблему, создав антитела против тау, которые избирательно связывают мозговой тау и избегают периферически экспрессируемой изоформы "большого тау". Мы применили эти антитела для разработки сверхчувствительного анализа крови на мозговой тау и проверили его в пяти независимых когортах (n = 609), включая когорту "кровь-аутопсия", когорты, классифицированные по биомаркерам ЦСЖ, и когорты пациентов клиник памяти.
В парных образцах сыворотка и ЦСЖ мозгового происхождения тау значительно коррелировали (rho = 0,85, P < 0,0001), в то время как сыворотка и ЦСЖ общего тау не коррелировали (rho = 0,23, P = 0,3364). Мозговой производный тау в крови показал эквивалентную диагностическую эффективность, как и общий тау в сыворотке и мозговой производный тау в ЦСЖ, чтобы разделить биомаркер-позитивных участников болезни Альцгеймера от биомаркер-негативных контрольных групп. Более того, плазменный мозговой тау точно отличал подтвержденную аутопсией болезнь Альцгеймера от других нейродегенеративных заболеваний (площадь под кривой = 86,4%), а нейрофиламентный - нет (площадь под кривой = 54,3%). Эти показатели не зависели от наличия сопутствующих патологий. Плазменный мозговой тау (rho = 0,52-0,67, P = 0,003), но не нейрофиламентный (rho = -0,14-0,17, P = 0,501), был связан с глобальным и региональным количеством амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков.
Эти результаты были дополнительно подтверждены в двух когортах клиник памяти, где сывороточный мозговой тау дифференцировал болезнь Альцгеймера от ряда других нейродегенеративных заболеваний, включая фронтотемпоральную лобарную дегенерацию и атипичные паркинсонические расстройства (площадь под кривой достигала 99,6%). Примечательно, что тау, полученный из плазмы/сыворотки мозга, коррелировал с уровнем нейрофиламентов только при болезни Альцгеймера, но не при других нейродегенеративных заболеваниях. В разных когортах плазма/сыворотка мозга ассоциировалась с биомаркерами AT(N) в ЦСЖ и плазме крови, а также с когнитивными функциями.
Мозговой тау - это новый биомаркер крови, который превосходит плазменный общий тау и, в отличие от нейрофиламентного, демонстрирует специфичность для нейродегенерации типа болезни Альцгеймера. Таким образом, мозговой тау демонстрирует потенциал для завершения схемы AT(N) в крови и будет полезен для оценки нейродегенеративных процессов, зависящих от болезни Альцгеймера, в клинических и исследовательских целях.
