Назад
Новый молекулярный путь контролирует уровень глюкозы в крови, обходя резистентность к инсулину.
Открытие инсулина 100 лет назад распахнуло дверь, ведущую к жизни и надежде для миллионов людей, страдающих диабетом. С тех пор инсулин считается основным средством лечения заболеваний, характеризующихся повышенным содержанием сахара (глюкозы) в крови, таких как диабет. Сейчас ученые обнаружили вторую молекулу, вырабатываемую в жировой ткани, которая, подобно инсулину, также мощно и быстро регулирует уровень глюкозы в крови. Их открытие может привести к разработке новых методов лечения диабета, а также заложить основу для новых перспективных направлений в исследовании метаболизма.
Исследование, результаты которого были опубликованы в журнале Cell Metabolism 4 января 2022 года, показывает, что гормон под названием FGF1 регулирует уровень глюкозы в крови путем ингибирования расщепления жира (липолиза). Как и инсулин, FGF1 регулирует уровень глюкозы в крови путем ингибирования липолиза, но эти два гормона делают это по-разному. Важно, что это различие может позволить использовать FGF1 для безопасного и успешного снижения уровня глюкозы в крови у людей, страдающих от резистентности к инсулину.
"Обнаружение второго гормона, который подавляет липолиз и снижает уровень глюкозы, является научным прорывом",
- говорит соавтор работы, профессор Рональд Эванс, заведующий кафедрой молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes. "Мы выявили нового игрока в регулировании липолиза жиров, который поможет нам понять, как в организме происходит управление запасами энергии".
Когда мы едим, в кровь поступают богатые энергией жиры и глюкоза. Инсулин обычно доставляет эти питательные вещества в клетки мышц и жировой ткани, где они либо сразу же используются, либо запасаются для дальнейшего использования. У людей с инсулинорезистентностью глюкоза неэффективно выводится из крови, а повышенный липолиз увеличивает уровень жирных кислот. Эти дополнительные жирные кислоты ускоряют выработку глюкозы печенью, усугубляя и без того высокий уровень глюкозы. Более того, жирные кислоты накапливаются в органах, усугубляя резистентность к инсулину - характерные черты диабета и ожирения.
Ранее авторы показали, что введение FGF1 резко снижает уровень глюкозы в крови мышей и что регулярное лечение FGF1 снимает резистентность к инсулину. Но как это работает, оставалось загадкой. В настоящей работе коллектив исследовал механизмы, лежащие в основе этих явлений, и то, как они связаны между собой. Во-первых, они показали, что FGF1 подавляет липолиз, как это делает инсулин. Затем они показали, что FGF1 регулирует производство глюкозы в печени, подобно тому как это делает инсулин. Это сходство заставило группу задаться вопросом, используют ли FGF1 и инсулин одни и те же сигнальные (коммуникационные) пути для регулирования уровня глюкозы в крови.
Уже было известно, что инсулин подавляет липолиз через PDE3B, фермент, который инициирует сигнальный путь, поэтому ученые протестировали целый ряд аналогичных ферментов, причем PDE3B был первым в их списке. Они были удивлены, обнаружив, что FGF1 использует другой путь - PDE4.
"Этот механизм, по сути, является второй петлей, обладающей всеми преимуществами параллельного пути. При инсулинорезистентности сигнальный каскад инсулина нарушен. Однако благодаря другому сигнальному каскаду, если один не работает, другой может. Таким образом, у вас сохраняется контроль над липолизом и регулирование уровня глюкозы в крови", - рассказывает Эванс.
Обнаружение пути PDE4 открывает новые возможности для поиска лекарств и фундаментальных исследований, направленных на борьбу с повышенным уровнем глюкозы в крови (гипергликемией) и резистентностью к инсулину. Ученые хотят изучить возможность модификации FGF1 для улучшения активности PDE4. Другой путь - нацеливание на несколько точек сигнального пути до активации PDE4.
"Уникальная способность FGF1 вызывать устойчивое снижение уровня глюкозы у мышей с инсулинорезистентным диабетом является перспективным терапевтическим путем для пациентов с диабетом. Мы надеемся, что понимание этого пути приведет к улучшению лечения больных диабетом", - говорит соавтор исследования Майкл Даунс, старший научный сотрудник лаборатории Эванса. "Теперь, когда у нас есть новый путь, мы можем выяснить его роль в энергетическом гомеостазе организма и как им манипулировать".
Gencer Sancar et al. FGF1 и инсулин контролируют липолиз с помощью конвергентных путей (аннотация).
Необратимое повышение инсулинорезистентности, липолиза и печеночного производства глюкозы (HGP) является отличительной чертой диабета 2 типа. Ранее мы показали, что периферическая доставка экзогенного фактора роста фибробластов 1 (FGF1) оказывает надежный антидиабетический эффект, опосредованный жировым рецептором FGF (FGFR) 1. Однако механизм его действия неизвестен. В данном отчете мы сообщаем, что FGF1 резко снижает уровень HGP путем подавления липолиза жировой ткани. На молекулярном уровне FGF1 ингибирует ось cAMP-протеинкиназы A путем активации фосфодиэстеразы 4D (PDE4D), что механистически отделяет его от ингибирующего действия инсулина через PDE3B. Мы определили Ser44 как сайт регуляторного фосфорилирования PDE4D, вызванного FGF1, который модулируется циклом "кормление - голодание".
Эти результаты позволяют утверждать, что путь FGF1/PDE4 является альтернативным регулятором оси адипоз-HGP и идентифицировать FGF1 как непризнанный регулятор гомеостаза жирных кислот.
