Назад
Недавно открытый гормон под названием фабкин (fabkin) помогает регулировать обмен веществ и может играть важную роль в развитии диабета 1 и 2 типа.
Работа, проведенная Центром метаболических исследований при Гарвардской школе общественного здравоохранения, показала, что уровень фабкина в крови был аномально высоким у мышей и пациентов с диабетом 1 или 2 типа. Было обнаружено, что блокирование активности фабкина предотвращает развитие обеих форм диабета у животных. Фабкин, вероятно, играет аналогичную роль у людей, и этот гормональный комплекс может стать перспективной терапевтической мишенью, считают исследователи. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
"В течение многих десятилетий мы искали сигнал, передающий информацию о состоянии энергетических запасов в адипоцитах, чтобы вызвать соответствующие эндокринные реакции, такие как выработка инсулина бета-клетками поджелудочной железы", - сказал старший автор исследования Гёхан С. Хотамислигил.
"В конце концов мы определили фабкин как новый гормон, который контролирует эту важнейшую функцию через очень необычный молекулярный механизм".
В регуляции обмена веществ участвуют многие гормоны, такие как инсулин и лептин. Фабкин отличается от традиционных гормонов тем, что он не является отдельной молекулой с одним определенным рецептором. Вместо этого фабкин представляет собой функциональный белковый комплекс, состоящий из множества белков, включая белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP4), аденозинкиназу (ADK) и нуклеозиддифосфат-киназу (NDPK). Проведя серию экспериментов, исследователи установили, что фабкин регулирует энергетические сигналы вне клеток. Затем эти сигналы действуют через семейство рецепторов, контролируя функции клеток-мишеней. В случае диабета фабкин контролирует функцию бета-клеток в поджелудочной железе, которые отвечают за выработку инсулина.
Более десяти лет назад Хотамислигил и его коллеги обнаружили, что белок, известный как FABP4, выделяется из жировых клеток во время липолиза - процесса расщепления липидов, хранящихся в жировых клетках, обычно в ответ на голодание. После этого многочисленные исследования показали взаимосвязь между циркулирующим FABP4 и метаболическими заболеваниями, включая ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Однако механизм действия был неизвестен.
В новом исследовании ученые показали, что когда FABP4 выделяется из жировых клеток и попадает в кровоток, он связывается с ферментами NDPK и ADK, образуя белковый комплекс, который теперь идентифицирован как фабкин. В этом белковом комплексе FABP4 изменяет активность NDPK и ADK для регулирования уровня АТФ и АДФ, которые являются основными единицами энергии в биологических процессах. Исследователи обнаружили, что поверхностные рецепторы на близлежащих клетках чувствуют изменение соотношения АТФ и АДФ, что заставляет клетки реагировать на изменение энергетического статуса. Таким образом, фабкин способен регулировать функции этих клеток-мишеней.
Авторы показали, что инсулин-продуцирующие бета-клетки поджелудочной железы являются мишенью для фабкина и что этот гормон является движущей силой развития диабета. Когда исследователи использовали антитела для нейтрализации фабкина у мышей, у животных не развился диабет. Когда антитела были введены мышам с ожирением и диабетом, они возвращались к здоровому состоянию.
"Открытие фабкина заставило нас сделать шаг назад и пересмотреть наше фундаментальное понимание того, как работают гормоны", - говорит ведущий автор исследования Кейси Прентис. "Я очень рада открытию нового гормона, но еще больше я рада увидеть долгосрочные последствия этого исследования".
Kacey J. Prentice et al. Гормональный комплекс из FABP4 и нуклеозидных киназ регулирует функцию островков (аннотация).
Высвобождение энергетических запасов из адипоцитов имеет решающее значение для выживания в условиях дефицита энергии, однако неконтролируемый или хронический липолиз, связанный с инсулинорезистентностью и/или инсулиновой недостаточностью, нарушает метаболический гомеостаз. С липолизом связано высвобождение недавно идентифицированного гормона - жирнокислотосвязывающего белка 4 (FABP4). Хотя уровень циркулирующего FABP4 был тесно связан с кардиометаболическими заболеваниями как в доклинических моделях, так и у людей, механизм его действия до сих пор не описан.
В данном исследовании мы показали, что гормональный FABP4 образует функциональный комплекс с аденозинкиназой (ADK) и нуклеозиддифосфаткиназой (NDPK) для регуляции внеклеточного уровня АТФ и АДФ. Мы выявили существенное влияние этого гормона на бета-клетки и, учитывая центральную роль функции бета-клеток в контроле липолиза и развитии диабета, предположили, что гормональный FABP4 является ключевым регулятором эндокринной оси адипоз-бета-клетки.
Антитело-опосредованное таргетирование этого гормонального комплекса улучшает метаболические показатели, усиливает функцию бета-клеток и сохраняет целостность бета-клеток для профилактики диабета 1 и 2 типа. Таким образом, комплекс FABP4-ADK-NDPK, фабкин, представляет собой ранее неизвестный гормон и механизм действия, который интегрирует энергетический статус с функцией метаболических органов, и является перспективной мишенью против метаболических заболеваний.
