Назад
Исследователи выявили генный маркер, который может привести к более эффективному, высокоточному лечению протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC).
Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Cancer. "Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы - один из самых смертоносных видов рака", - говорит Чженкун Лу, старший автор статьи из Комплексного онкологического центра клиники Мэйо. Он считает, что хотя ингибиторы поли-АДФ-рибоза-полимеразы (PARPi) в настоящее время являются одобренным FDA вариантом стандартной поддерживающей терапии для пациентов с метастатическим PDAC, которые имеют патогенные мутации BRCA1/2, только около 10 % пациентов с PDAC имеют патогенные мутации генов гомологичной рекомбинации (HR). "Это приводит к тому, что большинство пациентов не могут воспользоваться этой обнадеживающей стратегией лечения", - отмечает Лу.
В данном исследовании Лу и его коллеги обнаружили, что белок METTL16 может быть новым биомаркером для лечения PARPi, и что PDAC с повышенной экспрессией METTL16 может выиграть от лечения PARPi. "METTL16 принадлежит к семейству факторов, регулирующих метилирование РНК, функция которых в репарации ДНК неясна", - поясняет Лу. "Мы обнаружили, что экспрессия METTL16 коррелирует с накопленными повреждениями ДНК при PDAC".
По его словам, повышенный уровень METTL16 может привести к дефектам репарации ДНК HR, что может привести к ускоренному старению, заболеваниям или повышенному риску развития рака. "Наше исследование показало, что METTL16 подавляет репарацию ДНК через взаимодействие с ключевой нуклеазой репарации ДНК под названием MRE11".
Лу и его коллеги обнаружили, что METTL16 связывается с MRE11 не через прямое взаимодействие белка с белком, а через РНК. "Поскольку METTL16 высоко экспрессируется в подгруппе PDAC и ингибирует HR, клетки PDAC с высокой экспрессией METTL16 показали повышенную чувствительность к PARPi как в клеточной, так и в мышиной модели, особенно в сочетании с гемцитабином", - сообщает Лу. "Эти результаты могут в совокупности показать, что помимо PDAC с мутацией BRCA1/2, PDAC без мутации BRCA1/2, но с повышенной экспрессией METTL16, также могут быть мишенью для лечения PARPi". "Кроме того, стратегия лечения гемцитабином в сочетании с PARPi может быть более эффективной", - добавляет Лу. Он считает, что определение экспрессии METTL16 в опухолях с помощью иммунохимии может со временем стать обычной клинической практикой для пациентов перед началом лечения.
Лу говорит, что его группа неожиданно обнаружила, что METTL16 функционирует в репарации ДНК независимо от его роли в модификации РНК m6A. "До нашего исследования все данные, касающиеся METTL16, показывали его роль в клеточной активности в зависимости от активности метилтрансферазы РНК m6A. Затем, мы поразительным образом выявили ингибирующую роль РНК и РНК-связывающих белков в репарации ДНК".
Лу отметил, что функция РНК по стимулированию репарации ДНК изучалась в нескольких исследованиях. В данном исследовании его команда показала, что РНК опосредует образование ингибирующего комплекса (комплекс METTL16-RNA-MRE11) в регуляции репарации ДНК, что позволяет предположить, что РНК также может быть негативным регулятором репарации ДНК.
Zeng, X., et al. METTL16 антагонизирует MRE11-опосредованную концевую резекцию ДНК и обеспечивает синтетическую летальность при ингибировании PARP в протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (аннотация).
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) является одним из самых смертоносных видов рака. Характеристика генетических изменений улучшит наше понимание и терапию этого заболевания.
В данном исследовании мы сообщаем, что PDAC с повышенной экспрессией METTL16, одного из "писателей" модификации РНК N6-метиладенозином, может выиграть от лечения ингибитором поли-(ADP-рибозы)-полимеразы (PARPi). METTL16 взаимодействует с MRE11 через РНК, и это взаимодействие подавляет экзонуклеазную активность MRE11 независимым от метилтрансфераз образом, тем самым подавляя резекцию концов ДНК. При повреждении ДНК ATM фосфорилирует METTL16, что приводит к конформационному изменению и автоингибированию его связывания с РНК. Это приводит к диссоциации комплекса METTL16-РНК-MRE11 и освобождает ингибирование MRE11. Кроме того, клетки PDAC с высокой экспрессией METTL16 демонстрируют повышенную чувствительность к PARPi, особенно в сочетании с гемцитабином.
Таким образом, наши результаты показывают роль METTL16 в репарации гомологичной рекомбинации и позволяют предположить, что комбинация PARPi с гемцитабином может стать эффективной стратегией лечения PDAC с повышенной экспрессией METTL16.
