Назад
Мутация в недавно открытом небольшом белке связана со значительным увеличением риска развития болезни Альцгеймера, говорится в новом исследовании.
Это расширяет круг известных генов-мишеней этого заболевания и представляет собой новый потенциальный путь для терапии. Белок, названный SHMOOSE, представляет собой крошечный "микропротеин", кодируемый недавно обнаруженным геном в митохондриях клетки, вырабатывающих энергию. Мутация в этом гене частично инактивирует микропротеин SHMOOSE и была ассоциирована с повышением риска развития болезни Альцгеймера на 30% в четырех различных когортах. По данным ученых, почти 25% людей европейского происхождения имеют мутировавшую версию белка. Исследование было опубликовано 21 сентября в журнале Molecular Psychiatry.
По словам авторов, значительный риск и высокая распространенность этой ранее не идентифицированной мутации отличают ее от других белков, участвующих в развитии болезни Альцгеймера. Помимо APOE4 - самого мощного из известных генетических факторов риска развития болезни - было выявлено лишь ограниченное число других генных мутаций, которые лишь незначительно увеличивали риск менее чем на 10%. Кроме того, поскольку микропротеин по размеру примерно равен пептиду инсулина, его можно легко вводить. Это значительно повышает его терапевтический потенциал.
"Это открытие открывает новые захватывающие направления для разработки терапии болезни Альцгеймера на основе прецизионной медицины, ориентированной на SHMOOSE в качестве целевой области", - заявил Пинхас Коэн, старший автор исследования, профессором геронтологии, медицины и биологических наук Университета Южной Калифорнии. "Введение аналогов SHMOOSE пациентам, которые являются носителями мутации и производят мутантный белок, может оказаться полезным при нейродегенеративных и других заболеваниях старения".
Брендан Миллер, первый автор исследования использовал методы больших данных для выявления генетических вариаций в митохондриальной ДНК, связанных с риском развития заболеваний. После того как анализ показал, что мутация гена повышает риск развития болезни Альцгеймера, атрофии мозга и энергетического метаболизма, Миллер и его коллеги обнаружили, что мутировавший ген кодирует микропротеин SHMOOSE, и начали исследовать его мутировавшие и стандартные формы. По словам исследователей, SHMOOSE - первый микропротеин, кодируемый митохондриальной ДНК, который был обнаружен с помощью антител и масс-спектрометрии.
Оказалось, что этот микропротеин изменяет энергетическую сигнализацию и метаболизм в центральной нервной системе. Он был обнаружен в митохондриях нейронов, а его уровень в спинномозговой жидкости коррелирует с биомаркерами болезни Альцгеймера. Различные эксперименты на клеточных культурах и животных показали, что SHMOOSE изменяет энергетический метаболизм в мозге, частично заселяя важнейшую часть митохондрий - внутреннюю митохондриальную мембрану.
По словам Миллера, полученные данные подчеркивают важность относительно новой области микропротеинов. На протяжении десятилетий ученые изучали биологию, рассматривая в основном набор из 20 000 крупных генов, кодирующих белки. Однако современные технологии позволили выявить еще сотни тысяч возможных генов, кодирующих крошечные микропротеины. "Область изучения микропротеинов еще очень нова", - отмечает Миллер. "Мы еще не знаем, сколько генов микропротеинов вообще функциональны, а изучать потенциальные микропротеины по одному из тысячи - слишком дорого и неэффективно. Подход, который мы с коллегами использовали для обнаружения SHMOOSE, показывает возможности интеграции больших генетических данных с молекулярными и биохимическими методами для обнаружения функциональных микропротеинов".
Ученые из Университета Южной Калифорнии являются лидерами в изучении микропротеинов, особенно тех, которые кодируются в митохондриальном геноме. В 2003 году Коэн и его коллеги были одной из трех групп исследователей, независимо друг от друга открывших белок гуманин, который, как оказалось, оказывает защитное воздействие на здоровье при болезни Альцгеймера, атеросклерозе и диабете. За последние несколько лет лаборатория Коэна открыла еще несколько митохондриальных микропротеинов, включая малые гуманиноподобные пептиды, или SHLPs, и микропротеин под названием MOTS-c, пептид, который был включен в клинические испытания для лечения ожирения и жировой болезни печени.
Brendan Miller et al. Вариации митохондриальной ДНК при болезни Альцгеймера выявляют уникальный микропротеин SHMOOSE (аннотация).
Варианты митохондриальной ДНК ранее ассоциировались с заболеваниями, но механизмы, лежащие в их основе, оставались в значительной степени неуловимыми.
В данном исследовании мы сообщаем, что митохондриальный SNP rs2853499 ассоциируется с болезнью Альцгеймера (БА), нейровизуализацией и транскриптомикой. Мы сопоставили rs2853499 с новой митохондриальной малой структурой открытого чтения SHMOOSE с потенциалом кодирования микропротеинов. Действительно, мы обнаружили два уникальных пептидных фрагмента SHMOOSE в митохондриях с помощью масс-спектрометрии - первое на сегодняшний день уникальное обнаружение микропротеина, кодируемого митохондриями, на основе масс-спектрометрии. Кроме того, уровни SHMOOSE в спинномозговой жидкости (CSF) у людей коррелировали с возрастом, тау CSF и объемом белого вещества мозга. В развитие этих генетических и биохимических данных мы провели серию функциональных экспериментов. SHMOOSE воздействовал на мозг после интрацеребровентрикулярного введения, дифференцировал экспрессию митохондриальных генов в различных моделях, локализовался в митохондриях, связывался с белком внутренней митохондриальной мембраны митофилином и увеличивал потребление кислорода митохондриями.
В целом, SHMOOSE имеет огромное значение для нейробиологии, болезни Альцгеймера и микропротеинов.
