Назад
Связь генетических вариантов с изменениями в уровнях экспрессии для понимания иммуноопосредованных заболеваний.
Исследователи из Японии составили первую в своем роде генетическую базу данных по аутоиммунным и аутовоспалительным заболеваниям. Этот ресурс позволит специалистам глубже понять как развиваются иммунные заболевания и планировать будущие проекты по поиску лекарственных препаратов. Ученые также надеются, что этот атлас геномных данных, связанных с иммунитетом, в конечном итоге может быть применен для изучения инфекционных заболеваний, таких как COVID-19.
"Для понимания причин заболеваний необходимо глубокое понимание функции генетических вариантов. С помощью этого набора данных мы можем связать данные об изменениях в последовательностях ДНК, связанных с заболеванием, с генами и типами клеток, которые важны для патогенеза болезни", - говорит научный сотрудник проекта Токийского университета Минето Ота, ведущий автор исследования, недавно опубликованного в Cell.
Во многих предыдущих исследовательских проектах сравнивались полные геномные последовательности пациентов с медицинскими диагнозами и здоровых людей. Любые варианты сиквенсов ДНК, выявленные в этих исследованиях геномной ассоциации, затем считаются "ассоциированными" с заболеванием.
Многие варианты, выявленные в ходе ассоциативных исследований, расположены не в генах, основных единицах наследственности, а в участках ДНК, которые регулируют "включение" или "выключение" экспрессии генов. Большая часть генома человека - это не гены, а именно эта регуляторная ДНК. Эксперты могут знать, что часть ДНК участвует в регуляции генов, но не понимать, как именно или что она делает, или даже какие гены она регулирует.
Для раскрытия функции регуляторной ДНК используется другой тип исследования генома, называемый анализом локусов количественных признаков экспрессии (eQTL), который пытается связать различия в последовательности ДНК с различиями в экспрессии генов. С помощью данных eQTL исследователи могут сделать более обоснованные предположения о назначении регуляторных последовательностей ДНК, о том, как варианты регуляторной последовательности могут влиять на экспрессию регулируемых ею генов и как эти различия в экспрессии генов вызывают заболевания.
Проводились и другие - иммунофокусированные исследования eQTL, но предыдущие исследования включали только здоровых добровольцев и изучали ограниченное число типов клеток.
"Воспалительные заболевания создают совершенно иные физические характеристики иммунных клеток по сравнению с теми же клетками в здоровом состоянии. Генетические варианты, связанные с иммунными состояниями, могут функционировать только в состоянии болезни, поэтому для такого типа генетического исследования было очень важно получить образцы от реальных пациентов", - говорит Ота.
Исследовательская группа секвенировала полные геномы 79 здоровых добровольцев и 337 пациентов с диагнозом одного из десяти различных иммуноопосредованных заболеваний, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и системный склероз. Все добровольцы имели японское происхождение. Понимание иммуноопосредованных заболеваний является сложной задачей, поскольку, хотя каждое заболевание клинически отличается от другого, существует множество совпадений, и у пациентов с одинаковым диагнозом могут наблюдаться совершенно разные симптомы.
"Из-за всего этого разнообразия существует предел того, сколько можно узнать, изучая одно иммуноопосредованное заболевание за один раз. Но если мы изучаем 10 заболеваний вместе, это дает более полную картину о подобных заболеваниях", - пояснил Ота.
После завершения полного секвенирования генома исследователи выделили 28 различных типов клеток, связанных с иммунитетом, из образцов крови добровольцев и оценили экспрессию генов в этих клетках. База данных, созданная в результате этого исследования, была названа Атласом экспрессии генов иммунных клеток Токийского университета (ImmuNexUT).
"Мы видим, что каждый тип иммунных клеток имеет отличительные результаты eQTL в атласе, что может рассказать нам о том, как различается регуляция генов между типами клеток и какой именно тип клеток важен для развития того или иного заболевания", - говорит Ота.
ImmuNexUT в настоящее время является крупнейшим набором данных eQTL, созданным с использованием добровольцев восточноазиатского происхождения.
"В этой области до сих пор крупномасштабные геномные и функциональные геномные исследования проводились в основном с европейскими донорами, хотя разнообразие популяций имеет решающее значение для точного понимания геномных функций. Этот атлас eQTL японских субъектов также имеет значение для преодоления этого европоцентричного предубеждения и дальнейшего изучения функций вариантов ДНК в сочетании с европейскими наборами данных", - сказал Ота.
Исследователи надеются, что база данных ImmuNexUT будет продолжать расти и в конечном итоге приведет к улучшению диагностики и лечения пациентов.
Динамический ландшафт регуляции генов, специфичных для иммунных клеток, при иммуноопосредованных заболеваниях. Mineto Ota et al. (аннотация статьи).
Генетические исследования выявили множество вариантных локусов, связанных с иммуноопосредованными заболеваниями. Для выяснения патогенеза заболевания важно понять функцию этих вариантов, особенно в условиях, связанных с заболеванием. В данном исследовании мы провели масштабный анализ экспрессии генов иммунных клеток, а также анализ последовательности всего генома. Наш набор данных состоит из 28 различных подмножеств иммунных клеток 337 пациентов с диагнозом 10 категорий иммуноопосредованных заболеваний и 79 здоровых добровольцев.
Наш набор данных отражает отличительные профили экспрессии генов в различных типах иммунных клеток и заболеваниях. Анализ количественных локусов экспрессии (eQTL) выявил динамические изменения эффектов eQTL в контексте иммунологических условий, а также типов клеток. Эти специфические для типа клеток и зависящие от контекста eQTL показали значительное обогащение генетическими вариантами, связанными с иммунными заболеваниями, и причастность к соответствующим заболеваниям типам клеток, генам и окружающей среде. Этот атлас углубляет наше понимание иммуногенетических функций ассоциированных с заболеваниями вариантов в условиях заболевания in vivo.
